Тетрабеназин* (Tetrabenazine)

Фармакодинамика

Тетрабеназин является синтетическим производным бензохинолизина, который оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например серотонина, дофамина и норадреналина, в мозге, ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов центральной нервной системы, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в том числе дофамина в головном мозге. Истощение дофамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT2, чем к VMAT1, поэтому это ЛС обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

Фармакокинетика

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является дигидротетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку дигидротетрабеназин является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и определяет фармакологическую активность.

RxList.com

Всасывание

После назначения тетрабеназина внутрь, степень его всасывания составляла не менее 75%. После однократного приема в дозах от 12,5 до 50 мг, концентрация тетрабеназина в плазме обычно ниже предела определения из-за быстрого и экстенсивного метаболизма тетрабеназина в печени карбонил-редуктазой в активные метаболиты α-HTBZ (α-дигидротетрабеназин) и β-HTBZ (β-дигидротетрабеназин). α-HTBZ и β-HTBZ метаболизируются главным образом изоферментом CYP2D6. С_max α-HTBZ и β-HTBZ достигается в течение от 1 до 1,5 ч после приема тетрабеназина. α-HTBZ впоследствии метаболизируется в минорный метаболит, 9-десметил-α-дигидротетрабеназин, β-HTBZ — в другой основной циркулирующий метаболит, 9-десметил-β-дигидротетрабеназин, С_max которого достигается приблизительно через 2 ч после приема.

Влияние приема пищи

При изучении влияния приема пищи на биологическую доступность тетрабеназина испытуемые принимали его однократную дозу с пищей и без. Прием пищи не оказывал никакого влияния на средние концентрации в плазме, C_max или AUC α-HTBZ или β-HTBZ. Поэтому тетрабеназин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Результаты ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) сканирования у людей показали, что после в/в введения меченного изотопом ¹¹С тетрабеназина или α-HTBZ радиоактивность быстро распределялась в головной мозг с наибольшим связыванием в полосатом теле и наименьшим — в коре.

В исследовании in vitro изучалось связывание с белками плазмы крови человека тетрабеназина, α-HTBZ и β-HTBZ в концентрации от 50 до 200 нг/мл. Тетрабеназин связывался с белками в диапазоне 82–85%, α-HTBZ — 60–68% и β-HTBZ  — 59–63%.

Метаболизм

После приема внутрь у людей были идентифицированы по меньшей мере 19 метаболитов тетрабеназина. α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ являются основными циркулирующими метаболитами, которые впоследствии метаболизируется до сульфатных или глюкуронидных конъюгатов. α-HTBZ и β-HTBZ образуются при посредстве карбонил-редуктазы, которая находится в основном в печени. α-HTBZ О-деалкилируется изоферментами цитохрома CYP450, главным образом изоферментом CYP2D6 при некотором участии изофермента CYP1A2 с образованием минорного метаболита 9-десметил-α-DHTBZ. β-HTBZ О-деалкилируется главным образом изоферментом CYP2D6 с образованием 9-десметил-β-DHTBZ.

Результаты исследований in vitro не позволяют предположить, что тетрабеназин, α-HTBZ или β-HTBZ, могут клинически значимо ингибировать изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A. Исследования in vitro также показали, что ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты не могут привести к клинически значимой индукции изоферментов CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19.

Ни тетрабеназин, ни его α- или β-HTBZ метаболиты скорее всего не будут субстратами или ингибиторами P-gp при соответствующих концентрациях in vivo.

Исследования in vitro по оценке возможности взаимодействия 9-десметил-β-DHTBZ с другими ЛС не проводились. Активность этого метаболита по сравнению с активностью исходного средства неизвестна.

Выведение

После приема внутрь тетрабеназин экстенсивно метаболизируется в печени, и его метаболиты выводятся в основном почками. Значения Т_1/2 α-HTBZ, β-HTBZ и 9-десметил-β-DHTBZ составляют 7, 5 и 12 ч соответственно. В исследовании баланса массы у 6 здоровых добровольцев примерно 75% от принятой дозы выводилось с мочой и 7–16% — с фекалиями. Неизменный тетрабеназин не был обнаружен в моче человека. Экскреция α-HTBZ или β-HTBZ составляла менее 10% от введенной дозы. Циркулирующие метаболиты, в т.ч. сульфатные и глюкуронидные конъюгаты метаболитов HTBZ, а также продукты его окислительного метаболизма, составляют большинство метаболитов в моче.

Особые группы пациентов

Пол. Влияние пола на фармакокинетику α-HTBZ или β-HTBZ не выявлено.

Раса. Расовые различия в фармакокинетике тетрабеназина и его основных метаболитов формально еще не изучены.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина беременными женщинами и потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует принимать тетрабеназин во время беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения этого ЛС в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости этого лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выводится ли тетрабеназин в материнское молоко. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых тетрабеназином у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема тетрабеназина с учетом значения этого средства для матери.

Тетрабеназин — синтетическое производное бензохинолизина, обладающее действием, подобным резерпину, но с незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

RxList.com

Тетрабеназин — моноаминолитическое средство для назначения внутрь; белый или слегка желтый кристаллический порошок, который слабо растворим в воде и растворим в этаноле; молекулярная масса — 317,43.

Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина беременными женщинами и потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует принимать тетрабеназин во время беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения этого ЛС в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости этого лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выводится ли тетрабеназин в материнское молоко. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых тетрабеназином у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема тетрабеназина с учетом значения этого средства для матери.

Нарушение функции печени; нарушение функции почек.

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактин-зависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием доказанной эффективности и безопасности применения).

Побочные реакции классифицированы по клиническим проявлениям (в соответствии с поражением определенных органов и систем органов) и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны психики: очень часто — депрессия; часто — беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена — дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость (при приеме высоких доз), паркинсонизм (при приеме высоких доз); нечасто — изменения уровня сознания; редко — злокачественный нейролептический синдром; частота не установлена — атаксия, акатизия, дистония, головокружение, амнезия.

Со стороны ССС: часто — гипотония; частота не установлена — брадикардия.

Со стороны ЖКТ: часто — дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена — боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко — повреждение скелетных мышц.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — гипертермия.

RxList.com

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В ходе проведения исследований тетрабеназин назначали 773 различным людям и пациентам. Условия и продолжительность экспозиции тетрабеназина сильно варьировали в клинико-фармакологических исследованиях здоровых добровольцев (n=259) с назначением однократных и многократных доз, в открытых (n=529) и двойных-слепых (n=84) исследованиях пациентов.

В рандомизированном 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с болезнью Гентингтона, побочные реакции были более распространены в группе с применением тетрабеназина, чем в группе плацебо. У 49 из 54 (91%) пациентов, принимавших тетрабеназин, наблюдалась одна или несколько побочных реакций, которые могли проявится в любое время в ходе исследования. Наиболее распространенными побочными реакциями были (>10% случаев, и по меньшей мере на 5% больше, чем в группе плацебо) седация/сонливость, усталость, бессонница, депрессия, акатизия и тошнота.

Побочные реакции, встречавшиеся у ≥4% пациентов

Количество и частота встречаемости (в %) наиболее распространенных побочных реакций, наблюдавшихся в любое время в ходе исследования у ≥4% больных, принимавших тетрабеназин (n=54), и с большей частотой, чем в группе плацебо (n=30, данные — в скобках), представлены ниже. Данные об этих побочных реакциях были получены при проведении 12-недельного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследование пациентов с болезнью Гентингтона: седация/сонливость — 31% (3%); бессонница — 22% (0%); депрессия — 19% (0%); тревожность/обострение тревожности — 15% (3%); раздражительность — 9% (3%); снижение аппетита — 4% (0%); навязчивые состояния — 4% (0%); акатизия — 19% (0%); затруднение балансировки — 9% (0%); паркинсонизм/брадикинезия — 9% (0%); головокружение — 4% (0%); дизартрия — 4% (0%); неустойчивая походка — 4% (0%); головная боль — 4% (3%); тошнота — 13% (7%); рвота — 6% (3%); усталость — 22% (13%); падение — 15% (13%); рваная рана (голова) — 6% (0%); экхимоз — 6% (0%); инфекция верхних дыхательных путей — 11% (7%); затрудненное дыхание — 4% (0%); бронхит — 4% (0%); дизурия — 4% (0%).

Повышение дозы было прекращено или доза исследуемого средства была снижена из-за 1 или нескольких побочных реакций у 28 из 54 (52%) пациентов, рандомизированных для приема тетрабеназина. В эти побочные реакции входили: седация (15), акатизия (7), паркинсонизм (4), депрессия (3), тревожность (2), усталость (1) и диарея (1). У некоторых пациентов наблюдалось более 1 побочной реакции и, следовательно, эти пациенты были учтены более чем 1 раз.

Побочные реакции связанные с экстрапирамидными симптомами

Встречаемость неблагоприятных реакций (в %), которые считаются экстрапирамидными побочными действиями, и наблюдавшихся с наибольшей частотой у пациентов, принимавших тетрабеназин (n=54), в сравнении с их встречаемостью в группе плацебо (n=30, в скобках), представлены ниже. Данные об этих побочных реакциях были получены при проведении 12-недельного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования пациентов с болезнью Гентингтона: акатизия¹ — 19% (0%); экстрапирамидные нарушения² — 15% (0%); любое экстрапирамидное нарушение — 33% (0%).

¹Включая пациентов со следующими побочными действиями: акатизия, гипокинезия, возбужденное состояние.

²Включая пациентов со следующими побочными действиями: брадикинезия, паркинсонизм, экстрапирамидные расстройства, гипертония.

У некоторых пациентов могло наблюдаться более чем 1 побочное действие.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения тетрабеназина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Со стороны нервной системы: тремор.

Со стороны психики: спутанность сознания, обострение агрессивности.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: гипергидроз, кожная сыпь.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. это средство может блокировать действие резерпина.

RxList.com

Резерпин необратимо связывается с VMAT2 и длительность его действия составляет несколько дней. Перед назначением тетрабеназина необходимо дождаться повторного появления симптомов хореи, чтобы избежать передозировки и истощения содержания серотонина и норадреналина в ЦНС. По крайней мере, должно пройти 20 дней после прекращения терапии резерпином до начала приема тетрабеназина. Тетрабеназин и резерпин не должны применяться одновременно (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Тетрабеназин не должен применяться одновременно с ингибиторами МАО.

RxList.com

Ингибиторы МАО. Тетрабеназин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы МАО. Тетрабеназин не следует применять в комбинации с ингибиторами MAO, или в течение не менее 14 дней после прекращения терапии ингибиторами MAO (см. «Меры предосторожности»).

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными ЛС, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме, частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6, вследствие чего вызывает увеличение концентрации в плазме ЛС, метаболизирующихся при помощи изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме они должны применяться с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

RxList.com

Ингибиторы изофермента CYP2D6. В исследованих in vitro было показано, что α-HTBZ и β-HTBZ являются субстратами изофермента CYP2D6. Влияние ингибирования изофермента CYP2D6 на фармакокинетику тетрабеназина и его метаболитов изучали у 25 здоровых испытуемых после однократного приема 50 мг тетрабеназина, назначенного после 10-дневного приема сильного ингибитора изофермента CYP2D6 пароксетина в дозе 20 мг в день. Наблюдалось увеличение значения C_max α-HTBZ примерно на 30% с одновременным приблизительно 3-кратным увеличением AUC α-HTBZ у испытуемых, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, по сравнению с пациентами, принимавшими только тетрабеназин. Значения C_max и AUC β-HTBZ у пациентов, принимавших пароксетин до приема тетрабеназина, возрастали в 2,4 и 9 раз соответственно, в сравнении с этими показателями у пациентов, принимавших только тетрабеназин. Значения Т_1/2 для α-HTBZ и β-HTBZ составляли приблизительно 14 ч при сочетанном применении пароксетина и тетрабеназина.

Сильные ингибиторы изофермента CYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, хинидин) заметно увеличивают экспозицию этих метаболитов. Влияние умеренных или слабых ингибиторов изофермента CYP2D6, таких как дулоксетин, тербинафин, амиодарон или сертралин, на экспозицию тетрабеназина и его метаболитов не оценивалось (см. «Меры предосторожности»).

Снижение дозы тетрабеназина может оказаться необходимым при добавлении к терапии сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например флуоксетин, пароксетин, хинидин) у пациентов принимающих его в стабильной дозе. Суточная доза тетрабеназина не должна превышать 50 мг/сут, а максимальная разовая доза — 25 мг у пациентов, применяющих сильные ингибиторы изофермента CYP2D6 (см. «Меры предосторожности»).

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с ЛС, увеличивающими интервал QTс, в особенности с антипсихотическими ЛС (например хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса IA и III (например хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

RxList.com

Дигоксин. Дигоксин является субстратом Р-gp. Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что тетрабеназин (25 мг 2 раза в день в течение 3 дней) не влияет на биодоступность дигоксина, что предполагает отсутствие влияния терабеназина в этой дозировке на Р-gp в ЖКТ. Исследования in vitro также не дают основания полагать, что тетрабеназин и его метаболиты являются ингибиторами P-gp.

Внутрь.

Возможно появление таких дозозависимых побочных действий, как седативиый эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.

RxList.com

Депрессия и суицидальность

Пациенты с болезнью Гентингтона подвергаются повышенному риску депрессии, суицидального мышления и поведения (суицидальность). Применение тетрабеназина увеличивает риск суицидальности у пациентов с болезнью Гентингтона. Все пациенты, применяющие тетрабеназин, должны наблюдаться с целью выявления новых случаев или обострения депрессии или суицидальности. Если депрессия или суицидальность не корригируются, то следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения тетрабеназином.

В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, было выявлено 10 из 54 пациентов (19%), принимавших тетрабеназин, с побочными явлениями в виде депрессии или обострения депрессии. В группе сравнения из 30 пациентов, принимавших плацебо, данные неблагоприятные явления отсутствовали. В 2 открытых исследованиях (в одном исследовании 29 пациентов принимали тетрабеназин в период до 48 нед, во втором исследовании 75 пациентов принимали тетрабеназин в течении срока не более 80 нед), частота возникновения депрессии / обострения депрессии составляла 35%.

Во всех исследованиях с лечением тетрабеназином хореи при болезни Гентингтона (n=187), 1 пациент покончил жизнь самоубийством, 1 — совершил попытку самоубийства, и у 6 пациентов были суицидальные мысли.

Клиницисты должны быть готовы к повышенному риску самоубийства у пациентов с болезнью Гентингтона, независимо от тяжести депрессии. Зарегистрированные показатели завершенных суицидов среди лиц с болезнью Гентингтона варьировали в пределах 3–13%, и более 25% пациентов предпринимали попытки самоубийства в какой-либо момент их болезни.

Пациенты, их опекуны и семьи и должны быть информированы о риске возникновения депрессии, усиления депрессии и суицидальности, ассоциированных с приемом тетрабеназина и инструктированы о необходимости незамедлительно сообщать лечащему врачу об изменениях в поведении пациента. Пациенты с болезнью Гентингтона, которые высказывают суицидальные мысли, должны быть незамедлительно обследованы.

Паркинсонизм

Применение тетрабеназина может привести к развитию паркинсонизма. В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, у 15% больных, применявших тетрабеназин, наблюдались симпомы, предполагающие развитие паркинсонизма (т.е. брадикинезия, гипертония и ригидность). В группе плацебо данная симптоматика отсутствовала. В 48-недельных и 80-недельных открытых исследованиях применения тетрабеназина у 10 и 3% больных соответственно наблюдались симптомы, предполагающие развитие паркинсонизма. Поскольку ригидность может развиваться как часть процесса основного заболевания при болезни Гентингтона, может быть трудно провести различие между этим побочным медикаментозным эффектом и прогрессированием процесса основного заболевания. Медикаментозно-индуцированный паркинсонизм может вызвать более сильную функциональную недееспособность у некоторых пациентов с болезнью Гентингтона, чем при отсутствии лечения хореи. Если у пациента развивается паркинсонизм во время лечения тетрабеназином, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или даже полной отмены терапии.

Седация и сонливость

Седация является наиболее распространенным побочным действием тетрабеназина, ограничивающим его дозирование. В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследование пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, седатиция/сонливость наблюдались у 17 из 54 (31%) больных, принимавших тетрабеназин, и только у 1 (3%) пациента из группы плацебо. Седация была причиной прекращения повышения дозирования тетрабеназина и/или снижения принимаемой дозы у 15 из 54 (28%) больных. Во всех случаях кроме одного уменьшение дозы тетрабеназина привело к снижению седации. В 48-недельном и 80-недельном открытых исследованиях применения тетрабеназина седация/сонливость наблюдалась у 17 и 57% больных соответственно. У некоторых больных седация была выявлена при дозах, которые были ниже, чем рекомендуемые.

Акатизия, беспокойство и ажитация

В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, акатизия наблюдалась у 10 (19%) больных, принимавших тетрабеназин, и 0% пациентов из группы плацебо. В открытом 80-недельном исследовании, акатизия наблюдалась у 20% больных, принимавших терабеназин. Акатизия не наблюдалась в открытом 48-недельном исследовании. Пациенты, принимающие тетрабеназин, должны контролироваться на наличие акатизии. Пациенты, принимающие тетрабеназин, также должны быть проверены на наличие признаков и симптомов беспокойства и ажитации, т.к. они могут являться признаками развития акатизии. Если у пациента развивается акатизия, доза тетрабеназина должна быть уменьшена; вместе с тем, некоторым пациентам может потребоваться отмена терапии.

Поздняя дискинезия

У пациентов, применяющих нейролептики, может развиться потенциально необратимый синдром непроизвольных, дискинетических движений. На модели орофациальной дискинезии однократное введение моноаминолитического средства резерпина вызывало развитие непроизвольного жевания у крыс. Хотя патофизиология поздней дискинезии остается не вполне понятной, наиболее общепринятой гипотезой механизма ее развития является то, что длительная блокада постсинаптических рецепторов дофамина приводит к повышению чувствительности к этому медиатору. Данные о том, что резерпин и/или тетрабеназин, которые являются дофаминолитиками, вызывают четкую позднюю дискинезию у человека, отсутствуют. Врачи должны быть осведомлены о возможном риске развития поздней дискинезии. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего тетрабеназин, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим средством.

Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенные уровни КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.

RxList.com

ЗНС

Сообщалось о возникновении потенциально летального симптомокомплекса, называемого ЗНС, при приеме тетрабеназина и других ЛС, снижающих дофаминергическую передачу. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменения психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нестабильный пульс или АД, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительными признаками могут быть повышение активности КФК, миоглобинурия, рабдомиолиз и острая почечная недостаточность. Диагностика ЗНС может оказаться сложной; другие серьезные медицинские заболевания (например пневмония, системная инфекция) и экстрапирамидные расстройства при отсутствии лечения или с неадекватным лечением могут протекать с аналогичными признаками и симптомами. Другие важные патологии, которые надо принимать во внимание при дифференциальной диагностике ЗНС, включают в себя центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и основные патологии ЦНС.

Помощь при ЗНС должна включать в себя: немедленное прекращение приема тетрабеназина и других ЛС, необходимость в которых при лечении ЗНС отсутствует; интенсивное симптоматическое лечение и медицинский мониторинг; терапию любых сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых имеются конкретные методы лечения. Конкретное согласованное фармакологическое лечение ЗНС отсутствует.

Существуют сообщения о рецидивах ЗНС. Если лечение тетрабеназином необходимо после купирования ЗНС, то необходимо контролировать пациентов на наличие признаков рецидива.

Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мс) интервала QT. Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими ЛС, удлиняющими интервал QТс, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.

RxList.com

Удлинение интервала QТс

Влияние тетрабеназина в дозе 25 или 50 мг однократно на интервал QT изучали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом в перекрестном исследовании здоровых мужчин и женщин с применением моксифлоксацина в качестве позитивного контроля. При дозе 50 мг тетрабеназин вызывал в среднем удлинение интервала QTc приблизительно на 8 мс (90% ДИ: 5; 10,4 мс). Дополнительные данные свидетельствуют о том, что ингибирование изофермента CYP2D6 у здоровых субъектов, принимавших однократно 50 мг тетрабеназина, не вызвало дальнейшее увеличение эффекта на интервал QTc. Эффекты при более высоких экспозициях тетрабеназина или его метаболитов не исследованы (см. «Взаимодействие»).

Тетрабеназин вызывает небольшое удлинение (около 8 мс) корректированного интервала QT (QTc). Пролонгация интервала QT может привести к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes), причем риск развития возрастает с ростом степени увеличения интервала. Следует избегать сочетанного применения тетрабеназина с другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QTc, включая нейролептики (например аминазин, галоперидол, тиоридазин, зипрасидон), антибиотики (например моксифлоксацин), антиаритмические ЛС класса IА (например хинидин, прокаинамид) и класса III (например амиодарон, соталол) или любые другие ЛС, удлиняющие интервал QTc (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать применения тетрабеназина пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и с сердечными аритмиями в анамнезе. Определенные симптомы и обстоятельства могут увеличивать риск возникновения torsade de pointes и/или внезапной смерти при совместном применении ЛС, удлиняющих интервал QTc, в том числе: (1) брадикардия, (2) гипокалиемия или гипомагниемия, (3) сочетанное применение других ЛС, удлиняющих интервал QTc, и (4) наличие врожденной пролонгации интервала QT.

Дисфагия

Дисфагия является компонентом болезни Гентингтона. Вместе с тем, действие ЛС, снижающих дофаминергическую передачу, ассоциировано с нарушением моторики пищевода и дисфагией. Дисфагия может быть связана с возникновением аспирационной пневмонии. В 12-недельном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хореей, ассоциированной с болезнью Гентингтона, дисфагия наблюдалась у 4% больных, принимавших тетрабеназин, и у 3% пациентов, принимавших плацебо. В открытых 48-недельном и 80-недельном исследованиях дисфагия наблюдалась у 10% и 8% больных, принимавших тетрабеназин, соответственно. Некоторые из случаев дисфагии были связаны с возникновением аспирационной пневмонии. Были ли эти случаи связаны с лечением неизвестно.

Гипотензия и ортостатическая гипотензия

Тетрабеназин вызывал постуральное головокружение у здоровых добровольцев, принимавших однократно это средство в дозе 25 или 50 мг. У одного добровольца наблюдался обморок, а у другого, с постуральным головокружением, был документально зафиксирован ортостаз. В 12-недельном контролируемом исследовании головокружение наблюдалось у 4% больных, принимавших тетрабеназин, но не было зафиксировано в группе плацебо; однако АД во время этих случаев не измерялось. У пациентов, склонных к гипотонии, необходим мониторинг жизненно важных показателей в положении стоя.

Гиперпролактинемия

Тетрабеназин повышает у людей концентрацию пролактина в сыворотке крови. После назначения здоровым добровольцам тетрабеназина в дозе 25 мг уровень C_max пролактина в плазме возрастал в 4–5 раз. В экспериментах на культуре ткани было показано, что примерно одна треть случаев рака молочной железы человека является пролактин-зависимой. Эти факты следует учитывать при рассмотрении возможности назначения тетрабеназина пациенту с ранее выявленным раком молочной железы. Несмотря на то, что аменорея, галакторея, гинекомастия и импотенция могут быть вызваны повышенной концентрацией сывороточного пролактина, клиническое значение повышения концентрации пролактина для большинства пациентов неизвестно. Хроническое повышение уровня сывороточного пролактина (хотя оно и не оценивалось в программе исследования тетрабеназина) было связано с низким уровнем эстрогена и повышенным риском развития остеопороза. При наличии клинических признаков гиперпролактинемии, необходимо провести соответствующее лабораторное исследование и рассмотреть вопрос о прекращении терапии тетрабеназином.

Связывание с тканями, содержащими меланин

Так как тетрабеназин и его метаболиты связываются с тканями, содержащими меланин, они могут накапливаться в этих тканях с течением времени. Это повышает вероятность того, что тетрабеназин может вызвать токсичность в этих тканях после его длительного применения. В исследовании хронической токсичности у собак ни офтальмологическое, ни микроскопическое исследование глаз проведено не было. Проведенного офтальмологического контроля у людей было недостаточно для выявления повреждений, которые могли произойти после длительной экспозиции.

Клиническая значимость связывания тетрабеназина с тканями, содержащими меланин, неизвестна. Хотя нет никаких конкретных рекомендаций для периодического офтальмологического мониторинга, следует учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов.

Особые группы пациентов

Дети. Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.

RxList.com

Дети. Фармакокинетика тетрабеназина и его основных метаболитов у детей не изучались.

Пожилые пациенты. Рекомендуется принимать тетрабеназин в стандартной дозе. Обычно лечение хорошо переносится пациентами данной группы, однако часто наблюдаются паркинсоноподобные реакции, появление которых ограничивает принимаемую дозу.

RxList.com

Пожилые пациенты. Фармакокинетика тетрабеназина и его основных метаболитов непосредственно у пожилых пациентов не изучалась.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и Т_1/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (балл тяжести от 5 до 9 по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому рекомендуется применять это ЛС с осторожностью.

RxList.com

Печеночная недостаточность. Распределение тетрабеназина сравнивали у 12 больных с легкой и умеренной хронической печеночной недостаточностью (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и 12 соответствующих им по полу и возрасту испытуемых с нормальной функцией печени, принимавших тетрабеназин в дозе 25 мг однократно. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация тетрабеназина в плазме были аналогична или выше, чем концентрации α-HTBZ, что отражает заметное снижение метаболизма тетрабеназина в α-HTBZ. Среднее значение C_max тетрабеназина у больных с печеночной недостаточностью было в 7–190 раз выше, чем определяемые значения C_max у здоровых испытуемых. Значение Т_1/2 тетрабеназина у пациентов с печеночной недостаточностью составила »17,5 ч. T_max α-HTBZ и β-HTBZ были слегка замедлены у больных с печеночной недостаточностью по сравнению со значениями у соответствующей по возрасту контрольной группы (1,75 ч против 1 ч), а также значения Т_1/2 α-HTBZ и β-HTBZ увеличились примерно до 10 и 8 ч соответственно.

Значения экспозиции α-HTBZ и β-HTBZ у больных с печеночной недостаточностью были примерно на 30–39% выше, чем у соответствующей по возрасту контрольной группы. Безопасность и эффективность этой возросшей экспозиции тетрабеназина и других циркулирующих метаболитов неизвестны, так что не представляется возможным регулирование дозирования тетрабеназина при печеночной недостаточности для обеспечения его безопасного применения. Поэтому тетрабеназин противопоказан пациентам с печеночной недостаточночтью.

Нарушение функции почек. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. При лечении пациентов данной группы рекомендуется применять тетрабеназин с осторожностью.

RxList.com

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику тетрабеназина и его основных метаболитов исследовано не было.

RxList.com

Пациенты, являющиеся медленными или быстрыми CYP2D6-метаболизаторами.

Пациенты должны быть до начала лечения генотипированы на активность метаболизирующего изофермента CYP2D6 с помощью ежедневного приема тетрабеназина в дозе >50 мг.

Медленные метаболизаторы (ММ). Хотя фармакокинетика тетрабеназина и его метаболитов у лиц, у которых не экспрессирован метаболизирующий изофермент CYP2D6 (ММ), не подвергалась систематизированной оценке, вполне вероятно, что экспозиция α-HTBZ и β-HTBZ будет увелична, как у пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP2D6 (в 3 и 9 раз соответственно). Пациентам, которые являются ММ, не следует назначать дозы больше чем 50 мг/сут, а максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 25 мг.

Быстрые или средние CYP2D6-метаболизаторы. У пациентов с экспрессированным изоферментом CYP2D6 (быстрые или средние метаболизаторы), максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг/день, а максимальная рекомендуемая разовая доза — 37,5 мг.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами. Пациентам следует сообщить, что применение тетрабеназина может вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания (способность управлять автомобилем или другими потенциально опасными механизмами) в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

Симптомы передозировки: сонливость, потливость, гипотония и гипотермия.

Лечение: симптоматическое.