Толтеродин* (Tolterodine)

Конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают влияния на другие рецепторы; обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).

Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9–14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.

При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.

У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50–100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.

После приема внутрь быстро адсорбируется, T_max обычно составляет 1–3 ч. C_max повышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента CYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс — около 30 л/час, Т_1/2 составляет 2–3 ч. Т _1/2 5-гидроксиметильного метаболита — 3–4 ч.

У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности CYP2D6 — эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента CYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т_1/2 (около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа₁-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения — (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5–14% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента CYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита.

Исследования на мышах показали, что при введении беременным самкам пероральных доз толтеродина 20 мг/кг/сут, аномалий или пороков развития не отмечалось. Высокие дозы (30–40 мг/кг/сут — примерно в 20–25 раз выше дозы для человека, в пересчете на AUC) вызывают эмбриолетальность, снижение массы тела зародышей, увеличивают частоту зародышевых уродств (волчья пасть, пальцевые аномалии, внутрибрюшные геморрагии, аномалии костного скелета, первичная редукция оссификации).

У беременных крольчих, получавших п/к толтеродин в дозе 0,8 мг/кг/сут, не было отмечено эмбриотоксичности и тератогенности.

При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Толтеродин экскретируется в молоко мышей. Введение толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут мышам во время лактации приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но вес восстанавливался в фазе созревания.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о выведении толтеродина с грудным молоком женщин отсутствуют).

Толтеродина тартрат — белый кристаллический порошок. Величина pK_a — 9,87; растворимость в воде — 12 мг/мл; растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в толуоле. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,3 равен 1,83.

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.

Исследования на мышах показали, что при введении беременным самкам пероральных доз толтеродина 20 мг/кг/сут, аномалий или пороков развития не отмечалось. Высокие дозы (30–40 мг/кг/сут — примерно в 20–25 раз выше дозы для человека, в пересчете на AUC) вызывают эмбриолетальность, снижение массы тела зародышей, увеличивают частоту зародышевых уродств (волчья пасть, пальцевые аномалии, внутрибрюшные геморрагии, аномалии костного скелета, первичная редукция оссификации).

У беременных крольчих, получавших п/к толтеродин в дозе 0,8 мг/кг/сут, не было отмечено эмбриотоксичности и тератогенности.

При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Толтеродин экскретируется в молоко мышей. Введение толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут мышам во время лактации приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но вес восстанавливался в фазе созревания.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о выведении толтеродина с грудным молоком женщин отсутствуют).

Значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, обструктивное поражение ЖКТ (например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность, нейропатия, невправимая грыжа, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не определены).

Гиперчувствительность, задержка мочеиспускания, неподдающаяся лечению миастения, закрытоугольная глаукома, тяжелый язвенный колит, мегаколон.

Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение зрения (в т.ч. нарушение аккомодации) — 4,7%, головокружение — 8,6%, головная боль — 11%, ксерофтальмия — 3,8%, сонливость — 3%, утомляемость — 6,8%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (головокружение) — 1,5%.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту — 39,5%, диспепсия — 5,9%, тошнота — 4,2%, запор — 6,5% или диарея — 4%, боль в животе — 7,6%, метеоризм — 1,3%.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей (затрудненное, болезненное мочеиспускание, императивные позывы, лейкоцитурия, гематурия) — 5,5%, дизурия — 2,5%.

Прочие: гриппоподобные симптомы (в т.ч. боль в суставах) — 4,4%; аллергические реакции — <1%. При приеме в форме таблеток: сухость кожи, бронхит, повышение массы тела — 1–10%, боль в груди — 3,4%. При приеме в форме капсул пролонгированного действия: синусит — 1–10%.

При совместном применении с антихолинергическими средствами усиливается терапевтическое действие толтеродина и повышается риск побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффект толтеродина. Толтеродин снижает действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с ЛС, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 — CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами/ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к значительному ингибированию метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов (увеличение AUC толтеродина в 4,8 раза, снижение C_max и AUC активного 5-гидроксиметильного метаболита на 52 и 20% соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита повышается на 25%), однако изменения режима дозирования не требуется. Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, миконазол). Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Внутрь.

Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать только при условии применения надежной контрацепции. Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Симптомы: галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, мидриаз, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. При задержке мочеиспускания — катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении показаны бензодиазепины (диазепам, лоразепам); при развившейся дыхательной недостаточности — ИВЛ. Необходимо проведение ЭКГ-мониторинга в связи с возможным удлинением интервала QT. При тахикардии — бета-адреноблокаторы. При мидриазе — глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.