Трастузумаб эмтанзин* (Trastuzumab emtansine)

Фармакодинамика

Механизм действия. Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического действия в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fey и белком комплемента Clq. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20–200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Мутагенность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Тератогенность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Фармакокинетика

Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения не изучались.

Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4–4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс трастузумаба эмтанзина.

Средняя C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови составляет (83,4±16,5) мкг/мл при в/в введении в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени — изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина (Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1) обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp.

Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T_1/2 — приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляция трастузумаба эмтанзина не наблюдалась.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (критерии оценки ответа при сóлидных опухолях — Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени — с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияние на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не были отмечены значительные различия в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и >75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг трастузумаба эмтанзина пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (N=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5×ВГН и/или AЛT или ACT >ВГН, но <20×ВГН; N=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с AЛT и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; N=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени была приблизительно на 38 и 67% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования трастузумаба эмтанзина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились.

Категория действия на плод по FDA — D.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, являющиеся половыми партнерами пациенток, получающих трастузумаб эмтанзин, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если при наступлении беременности пациентка решит продолжить терапию трастузумабом эмтанзином, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии.

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG₁) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил)циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-МСС.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.

Метастатический рак молочной железы — в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и ЛС из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и ЛС из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Категория действия на плод по FDA — D.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, являющиеся половыми партнерами пациенток, получающих трастузумаб эмтанзин, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если при наступлении беременности пациентка решит продолжить терапию трастузумабом эмтанзином, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии.

Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. «Фармакология», «Меры предосторожности»); дисфункция левого желудочка (см. «Меры предосторожности»).

Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину; инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии; диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит; узловая регенеративная гиперплазия печени; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин); тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены); значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения; количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения; периферическая нейропатия >3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены); беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение температуры тела, тромбоцитопения, рвота, боль в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в т.ч. носовое), повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3-й и 4-й степеней тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТСАЕ), версия 3.0, являются тромбоцитопения, повышенная утомляемость, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, гипокалиемия, костно-мышечные боли и нейтропения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ), версия 3.0.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто — нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности ЩФ в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ). Наблюдавшиеся на фоне применения трастузумаба эмтанзина повышение активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и как правило восстанавливалась до 1-й степени тяжести или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени тяжести или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, получавших терапию трастузумабом эмтанзином.

Повышение активности ACT и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,1 и 2,8% пациентов соответственно и как правило происходило в начале терапии (на 1–6-м цикле).

Как правило, нарушения функции печени >3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC) , суммарной экспозиции, C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от C_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца. Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени тяжести. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,3%, как правило, в начале лечения (на 1–2-м цикле).

Дополнительный мониторинг рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ <45%.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении трастузумаба эмтанзина составила 4,5%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло как правило от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалась зависимость частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакций гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Тромбоцитопения. Частота случаев тромбоцитопении при терапии трастузумабом эмтанзином составила 31,4%.

Большая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал нормы или 1-й степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (<50000/мм³) на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составила 11,3%.

Частота тяжелых кровотечений (>3-й степени тяжести) составила 1,7%. У пациентов — выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.

При применении трастузумаба эмтанзина у 5,3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация. При применении трастузумаба эмтанзина наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, которые проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.

При проведении инфузии трастузумаба эмтанзина следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации отсутствует.

Изменения лабораторных показателей приведены ниже в процентах в следующей последовательности: все степени тяжести, 3-я и 4-я степени тяжести.

Показатели функции печени: повышение концентрации билирубина — 21; <1 и 0%; повышение активности ACT — 98; 8 и <1%; повышение активности АЛТ — 82; 5 и <1%.

Гематологические показатели: cнижение количества тромбоцитов — 85; 14 и 3%; снижение концентрации Hb — 63; 55 и 1%; снижение числа нейтрофилов — 41; 4 и <1%.

Электролиты: снижение концентрации калия — 35; 3 и <1%.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах данного описания:

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- дисфункция левого желудочка сердца (см. «Меры предосторожности»);

- эмбриофетотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- легочная токсичность (см. «Меры предосторожности»);

- инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»);

- нейротоксичность (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

В клинических исследованиях трастузумаб эмтанзин оценивали в качестве средства монотерапии у 884 пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Наиболее частыми (частота ≥25%) побочными реакциями, наблюдавшимися у 884 пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, были повышенная утомляемость, тошнота, скелетно-мышечная боль, кровотечение, в т.ч. носовое, тромбоцитопения, головная боль, увеличение уровня трансаминаз, запор.

Побочные реакции, приведенные ниже, были идентифицированы в рандомизированном исследовании (исследование 1) у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Пациенты были рандомизированы по группам получавших трастузумаб эмтанзин или лапатиниб плюс капецитабин. Средняя продолжительность лечения составила 5,5 мес в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 5,3 мес в группе получавших лапатиниб и капецитабин соответственно. Побочные реакции ≥3-й степени тяжести отмечались у 211 пациентов (43,1%), получавших трастузумаб эмтанзин, по сравнению с 289 пациентами (59,2%) в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин. Допускалась коррекция дозы трастузумаба эмтанзина. 32 пациента (6,5%), получавших трастузумаб эмтанзин, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 41 пациентом (8,4%), прекратившим лечение лапатинибом, и 51 пациентом (10,5%), прекратившим лечение капецитабином из-за побочных действий. Чаще всего к отмене трастузумаба эмтанзина приводили такие побочные реакции, как тромбоцитопения и увеличение уровня трансаминаз. 80 пациентов (16,3%), получавших трастузумаб эмтанзин, имели побочные реакции, потребовавшие коррекции дозы. Чаще всего (у ≥1% пациентов) коррекция дозы требовалась из-за таких побочных реакций, как тромбоцитопения, увеличение уровня трансаминаз и периферическая нейропатия. У 116 пациентов (23,7%), получавших трастузумаб эмтанзин, побочные реакции приводили к задержке дозы. Чаще всего (у ≥1% пациентов) задержка дозы требовалась из-за таких побочных реакций как нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, повышенная утомляемость, увеличение уровня трансаминаз и лихорадка.

Далее приведены данные по частоте побочных действий, возникавших у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин (3,6 мг/кг, N=490) и лапатиниб (1250 мг) плюс капецитабин (2000 мг/м²) (N=488) в исследовании 1. Наиболее частыми побочными реакциями (частота >25%) при применении трастузумаба эмтанзина были тошнота, повышенная утомляемость, скелетно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, увеличение уровня трансаминаз, головная боль и запор. По критериям NCI-CTCAE (версия 3), наиболее частыми побочными реакциями со степенью тяжести ≥3 (частота >2%) были тромбоцитопения, увеличение уровня трансаминаз, анемия, гипокалиемия, периферическая нейропатия и повышенная утомляемость.

Данные приведены в процентах по системам и органам в соответствии с классификацией MedDRA в следующей последовательности: все степени тяжести (в скобках 3–4-й степени тяжести ) для группы получавших трастузумаб эмтанзин и группы получавших лапатиниб плюс капецитабин.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — 6,7% (2%) и 9% (4,3%); анемия — 14,3% (4,1%) и 10,5% (2,5%); тромбоцитопения — 31,2% (14,5%) и 3,3% (0,4%).

Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка — 1,8% (0,2%) и 3,3% (0,4%).

Со стороны глаз: повышенное слезоотделение — 3,3% (0%) и 3,1% (0%); сухость глаз — 3,9% (0%) и 3,1% (0%); затуманивание зрения — 4,5% (0%) и 0,8% (0%); конъюнктивит — 3,9% (0%) и 2,3% (0%)

Со стороны ЖКТ: диспепсия — 9,2% (0%) и 11,5% (0,4%); стоматит — 14,1% (0,2%) и 32,6% (2,5%); сухость во рту — 16,7% (0%) и 4,9% (0,2%); боль в животе — 18,6% (0,8%) и 17,6% (1,6%); рвота — 19,2% (0,8%) и 29,9% (4,5%); диарея — 24,1% (1,6%) и 79,7% (20,7%); запор — 26,5% (0,4%) и 11,1% (0%); тошнота — 39,8% (0,8%) и 45,1% (2,5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: периферический отек — 7,1% (0%) и 8,2% (0,2%); озноб — 7,6% (0%) и 3,1% (0%); лихорадка — 18,6% (0,2%) и 8,4% (0,4%); астения — 17,8% (0,4%) и 17,6% (1,6%); повышенная утомляемость — 36,3% (2,5%) и 28,3% (3,5%).

Со стороны гепатобилиарной системы¹: узловая регенеративная гиперплазия¹ — 0,4% (нет данных) и 0% (0%); портальная гипертензия¹ — 0,4% (0,2%) и 0% (0%).

Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность — 2,2% (0%) и 0,8% (0%).

Травмы, интоксикации, осложнения процедуры: реакция, связанная с проведением инфузии — 1,4% (0%) и 0,2% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекция мочевого тракта — 9,4% (0,6%) и 3,9% (0%).

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение уровня ЩФ — 4,7% (0,4%) и 3,7% (0,4%); увеличение уровня трансаминаз — 28,8% (8%) и 14,3% (2,5%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия — 10,2% (2,7%) и 9,4% (4,7%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия — 14,1% (0,6%) и 3,7% (0%); артралгия — 19,2% (0,6%) и 8,4% (0%); скелетно-мышечная боль — 36,1% (1,8%) и 30,5% (1,4%).

Со стороны нервной системы: дисгевзия — 8% (0%) и 4,1% (0,2%); головокружение — 10,2% (0,4%) и 10,7% (0,2%); периферическая нейропатия — 21,2% (2,2%) и 13,5% (0,2%); головная боль — 28,2% (0,8%) и 14,5% (0,8%).

Нарушение психики: бессонница — 12% (0,4%) и 8,6% (0,2%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмонит — 1,2% (0%) и 0% (0%); одышка — 12% (0,8%) и 8% (0,4%); кашель — 18,2% (0,2%) и 13,1% (0,2%); носовое кровтечение — 22,5% (0,2%) и 8,4% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд — 5,5% (0,2%) и 9,2% (0%); сыпь — 11,6% (0%) и 27,5% (1,8%).

Со стороны сосудов: кровотечение — 32,2% (1,8%) и 16,4% (0,8%); гипертензия — 5,1% (1,2%) и 2,3% (0,4%).

¹Узловая регенеративная гиперплазия и портальная гипертензия наблюдались у одного и того же пациента.

Ниже представлены данные по частоте отклонений отдельных лабораторных показателей в исследовании 1. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: все степени тяжести (в скобках 3 и 4-й степени тяжести) для группы получавших трастузумаб эмтанзин и группы получавших лапатиниб плюс капецитабин.

Увеличение уровня билирубина — 17% (<1 и 0%) и 57% (2 и 0%); увеличение уровня АСТ — 98% (7 и <1%) и 65% (3 и 0%); увеличение уровня АЛТ — 82% (5 и <1%) и 54% (3 и 0%); уменьшение числа тромбоцитов — 83% (14 и 3%) и 21% (<1 и <1%); уменьшение уровня Hb — 60% (4 и 1%) и 64% (3 и <1%); уменьшение числа нейтрофилов — 39% (3 и <1%) и 38% (6 и 2%); уменьшение уровня калия — 33% (3 и 0%) и 31% (6 и <1%).

В клинических исследованиях с участием пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы печеночная недостаточность наблюдалась у 2 пациентов (0,2%), получавших трастузумаб эмтанзин в виде монотерапии.

Иммуногенность. При применении трастузумаба эмтанзина, как и всех терапевтических белков, существует вероятность иммунного ответа. Всего 836 пациентов в шести клинических исследованиях проверялись в разных временных точках после введения на присутствие антитерапевтических антител (АТА) к трастузумабу эмтанзину. После введения дозы трастузумаба эмтанзина 5,3% (44 из 836) пациентов показали положительный результат на наличие антител к трастузумабу эмтанзину в одной или более временной точке. Присутствие трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови пациента во время взятия образца может мешать определению АТА. В результате этого полученные данные могут неточно отражать факт появления антител к трастузумабу эмтанзину. Кроме того нейтрализующая активность антител к трастузумабу эмтанзину не оценивалась.

Результаты определения иммуногенности в большой степени зависят от чувствительности и специфичности используемого метода определения. Кроме того на положительный результат теста могут влиять различные факторы, включая обращение с пробой, время взятия пробы, лекарственное взаимодействие, сопутствующее лечение и предшествующие заболевания. Поэтому сравнение распространенности антител к трастузумабу эмтанзину с уровнем антител к другим веществам может вводить в заблуждение. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину пока неизвестна.

Специальные исследования взаимодействия с другими ЛС не проводили.

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) и трастузумаба эмтанзина из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина). Следует рассмотреть альтернативное ЛС, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию трастузумабом эмтанзином до выведения ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 T_1/2 ЛС — ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию трастузумабом эмтанзином нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4.

В/в.

Трастузумаб эмтанзин должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции, или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Нарушения со стороны легких

При применении трастузумаба эмтанзина зарегистрированы случаи диффузной интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.

Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная ИБЛ или пневмонит.

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.

Легочная токсичность

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтанзина отмечались случаи ИБЛ, включая пневмонит, некоторые из которых приводили к острому респираторному дистресс-синдрому или летальному исходу. Пневмонит отмечался с частотой 0,8% (7 из 884 пациентов, получавших лечение), один случай пневмонита был 3-й степени тяжести. Признаки и симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и легочные инфильтраты. Такие случаи могут возникать как последствие инфузионной реакции, а могут быть не связаны с ней. В рандомизированном исследовании (исследование 1) общая частота случаев пневмонита составила 1,2% (см. «Побочные действия»).

У пациентов с диагностированной ИБЛ или пневмонитом лечение трастузумабом эмтанзином необходимо окончательно прекратить.

Повышенный риск легочной токсичности может существовать у пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность трастузумаба эмтанзина в основном проявлялась бессимптомным повышением активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственноиндуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение ЛС с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением трастузумаба эмтанзина.

У пациентов с увеличенной активностью AЛT перед началом лечения (например при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3–5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина.

Эффективность и безопасность трастузумаба эмтанзина не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5×ВГН перед началом лечения.

Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН. Узловая регенеративная гиперплазия (УРГ) печени — редкое заболевание, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ печени может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ печени должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ печени должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ печени.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина наблюдались случаи гепатотоксичности, проявляющиеся главным образом в виде асимптоматического транзиторного увеличения концентрации сывороточных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Имеются также сообщения о серьезных гепатобилиарных заболеваниях, включая по крайней мере два смертельных случая из-за вызванного действием лекарства тяжелого повреждения печени, которые ассоциировались с печеночной энцефалопатией. Некоторые из наблюдавшихся случаев гепатотоксичности, возможно, были связаны с сопутствующей патологией или одновременным применением ЛС с известной гепатотоксичностью.

Необходимо определять уровень трансаминаз и билирубина в сыворотке перед началом лечения трастузумабом эмтанзином и перед каждым введением этого ЛС. Пациенты с установленным активным вирусом гепатита В и гепатита С были исключены из исследования 1. Необходимо соответствующее снижение дозы или прекращение применения трастузумаба эмтанзина в случаях повышенного уровня сывороточных трансаминаз и/или общего билирубина.

Применение трастузумаба эмтанзина должно быть окончательно прекращено у пациентов с уровнем сывороточных трансаминаз >3×ВГН и сопутствующим уровнем общего билирубина >2×ВГН. Применение трамстузумаба эмтанзина не изучалось у пациентов с уровнем сывороточных трансаминаз >2,5×ВГН или билирубина >1,5×ВГН перед началом исследования.

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина путем биопсии выявлены случаи УРГ печени (3 случая из 884 пациентов, один из них — смертельный). Два из этих трех случаев наблюдались в рандомизированном исследовании (исследование 1) (см. «Побочные действия»). УРГ печени является редким заболеванием печени, характеризующимся широко распространенной доброкачественной трансформацией паренхимы печени в небольшие регенеративные узелки, и может привести к нецирротической портальной гипертензии. Диагноз УРГ печени может быть подтвержден только гистопатологически. Вероятность развития УРГ печени необходимо учитывать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или с циррозоподобным изображением, полученным с помощью КТ печени, но с нормальными показателями трансаминаз и отсутствием других проявлений цирроза. При подтверждении диагноза УРГ печени применение трастузумаба эмтанзина должно быть окончательно прекращено.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии трастузумабом эмтанзином повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных ЛС, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением трастузумаба эмтанзина, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения трастузумабом эмтанзином у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, ХСН в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение трастузумаба эмтанзина или полностью отменить терапию.

Дисфункция левого желудочка

Применение трастузумаба эмтанзина связано с повышенным риском развития левожелудочковой дисфункции. У пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдались случаи снижения ФВЛЖ до <40%. В рандомизированном исследовании (исследование 1) левожелудочковая дисфункция возникала у 1,8% пациентов в группе получавших трастузумаб эмтанзин и у 3,3% пациентов в группе получавших лапатиниб плюс капицетабин (см. «Побочные действия»).

Перед началом применения трастузумаба эмтанзина необходимо оценить ФВЛЖ и проверять ее с регулярными интервалами (например каждые 3 мес) в период лечения, чтобы убедиться что она находится в нормальных пределах. Применение трастузумаба эмтанзина не изучалось у пациентов с ФВЛЖ <50% перед началом лечения. Если при рутинном контроле ФВЛЖ составляет <40% или находится в пределах от 40 до 45% при 10% абсолютном снижении относительно исходного уровня, необходимо воздержаться от применения трастузумаба эмтанзина и повторить определение ФВЛЖ в течение приблизительно 3 нед. При отсутствии улучшения ФВЛЖ или ее дальнейшем снижении применение трастузумаба эмтанзина необходимо окончательно прекратить. Из исследования 1 были исключены пациенты с симптоматической ХСН в анамнезе, серьезной сердечной аритмией или инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение последних 6 мес.

Инфузионные реакции

У пациентов, которым предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность трастузумаба эмтанзина не установлены.

В ходе лечения трастузумабом эмтанзином, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем, наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии.

При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию трастузумабом эмтанзином следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение трастузумабом эмтанзином следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, которым предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность трастузумаба эмтанзина не установлены.

В ходе лечения трастузумабом эмтанзином следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. ЛС для лечения симптомов данных реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции, в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью отменить.

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности

Применение трастузумаба эмтанзина не изучалось у пациентов, которым лечение этим средством было окончательно прекращено из-за инфузионных реакций и/или реакций гиперчувствительности; таким пациентам лечение трастузумабом эмтанзином не рекомендуется.

Инфузионные реакции характеризовались одним или несколькими симптомами, такими как приливы, озноб, лихорадка, одышка, гипотензия, хриплое дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В рандомизированном исследовании (исследование 1) общая частота инфузионных реакций у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, составила 1,4% (см. «Побочные действия»). У большинства пациентов эти реакции разрешались в период от нескольких часов до одного дня после окончания введения. Лечение трастузумабом эмтанзином необходимо приостановить у пациентов с серьезными инфузионными реакциями и окончательно прекратить при состояниях, угрожающих жизни. Необходимо установить тщательное наблюдение за пациентами на предмет инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

В клинических исследованиях с применением трастузумаба эмтанзина в виде монотерапии наблюдался один случай серьезной аллергической/анафилактической реакции. Для лечения таких реакций необходимо наличие соответствующих медикаментов и оборудования для оказания неотложной помощи.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении трастузумаба эмтанзина. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом на фоне терапии трастузумабом эмтанзином, а также тяжелые случаи кровотечений, в частности внутричерепное кровоизлияние; частота случаев не зависит от этнической принадлежности. Часть пациентов, у которых были зарегистрированы тяжелые случаи кровотечений, получали сопутствующую терапию антикоагулянтами.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением трастузумаба эмтанзина. Эффективность и безопасность терапии трастузумабом эмтанзином у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более высокой степени тяжести (<50000/мм³) терапию трастузумабом эмтанзином следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (>75000/мм³).

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина отмечались случаи тромбоцитопении или уменьшения числа тромбоцитов (103 из 884 пациентов со степенью тяжести ≥3 и 283 из 884 пациентов с любой степенью тяжести). Большинство пациентов имели 1-ю или 2-ю степени тяжести (число тромбоцитов в пределах от <НГН до ≥50000/мм³) c наименьшим уровнем к 8-му дню и общим улучшением до степеней тяжести 0 или 1 к моменту введения следующей назначенной дозы. В клинических иследованиях частота и серьезность тромбоцитопении была выше у пациентов — выходцев из Азии. В рандомизированном исследовании (исследование 1) общая частота случаев тромбоцитопении составила 31,2% в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 3,3% в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин, а частота случаев тромбоцитопении ≥3-й степени тяжести — 14,5 и 0,4% соответственно (см. «Побочные действия»). У пациентов — выходцев из Азии частота случаев тромбоцитопении >3-й степени тяжести составила 45,1% в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 1,3% в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин.

Необходимо контролировать число тромбоцитов перед началом лечения трастузумабом эмтанзином и перед каждой его дозой. Применение трастузумаба эмтанзина не изучалось у пациентов с числом тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения. В случае снижения числа тромбоцитов до 3-й степени тяжести или выше (<50000/мм³) нельзя назначать трастузумаб эмтанзин до тех пор, пока число тромбоцитов не повысится до 1-й степени тяжести (≥75000/мм³). Во время лечения трастузумабом необходимо установить тщательное наблюдение за пациентами с тромбоцитопенией (<100000/мм³) и пациентами, получающими лечение антикоагулянтами.

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность трастузумаба эмтанзина не изучены у пациентов с периферической нейропатией >3-й степени тяжести на момент назначения. Лечение трастузумабом эмтанзином следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего <2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Нейротоксичность

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина отмечалась периферическая нейропатия, в основном 1-й степени тяжести и преимущественно сенсорная (14 из 884 пациентов со степенью тяжести ≥3 и 196 из 884 пациентов с любой степенью тяжести). В рандомизированном исследовании (исследование 1) общая частота случаев периферической нейропатии составила 21,2% в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 13,5% в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин, а частота случаев периферической нейропатии ≥3-й степени тяжести — 2,2 и 0,2% соответственно (см. «Побочные действия»).

Необходимо приостановить применение трастузумаба эмтанзина у пациентов с периферической нейропатией 3-й или 4-й степени тяжести до разрешения симптомов до ≤2-й степени. Необходимо осуществлять клинический контроль на постоянной основе за признаками и симптомами нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) >2

Эффективность и безопасность применения трастузумаба эмтанзина у пациентов с PS >2 по шкале ECOG не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Эмбриофетотоксичность

Трастузумаб эмтанзин может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. В пострегистрационных наблюдениях у пациенток, получавших трастузумаб (часть комплекса трастузумаб эмтанзин), наблюдались случаи маловодия, в т.ч. с последовательными проявлениями легочной гипоплазии, скелетных аномалий и неонатальной смерти. Возможность эмбриофетотоксического действия DM1, цитотоксического компонента трастузумаба эмтанзина, обусловлена его механизмом действия.

Необходимо исключить беременность у женщин репродуктивного возраста перед применением трастузумаба эмтанзина. Необходимо предупреждать беременных женщин и женщин репродуктивного возраста о том, что экспозиция трастузумаба эмтанзина при беременности или в пределах 7 мес до зачатия может нанести вред плоду.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после последней дозы трастузумаба эмтанзина.

Кровотечение

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина отмечались случаи кровотечения/кровоизлияния, в т.ч. в ЦНС, органах дыхания и ЖКТ. Некоторые из этих случаев привели к смертельному исходу. В рандомизированном исследовании (исследование 1) общая частота случаев кровотечения составила 32,2% в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 16,4% в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин, а частота случаев кровотечения ≥3-й степени тяжести — 1,8 и 0,8% соответственно (см. «Побочные действия»). В некоторых из наблюдавшихся случаев пациенты получали также антикоагулянтную терапию, антиагрегантную терапию или имели тромбоцитопению, в остальных случаях дополнительные факторы риска неизвестны. Следует соблюдать осторожность при использовании подобных ЛС и предусмотреть дополнительный контроль при необходимости их сопутствующего применения.

Экстравазация

В клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина наблюдались реакции, вторичные по отношению к экстравазации. Эти реакции, отмечавшиеся чаще всего в течение 24 ч инфузии, были обычно легкими и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или припухлость в месте инфузии. Специфическое лечение экстравазации трастузумаба эмтанзина неизвестно. Необходимо тщательно контролировать место инфузии на предмет возможной подкожной инфильтрации во время применения трастузумаба эмтанзина.

Бесплодие.

Основываясь на результатах исследования токсичности у животных, можно предположить, что трастузумаб эмтанзин может снижать фертильность у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом. Неизвестно, является ли этот эффект обратимым.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эфективность трастузумаба эмтанзина у детей и подростков не устанавливались.

Пожилой возраст. Из 495 пациентов, рандомизированных в группу получавших трастузумаб эмтанзин (исследование 1), 65 (13%) были в возрасте ≥65 лет и 11 (2%) — ≥75 лет. У пациентов в возрасте ≥65 лет (N=138 в обеих группах лечения) отношение рисков для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составило 1,06 (95% ДИ: 0,68; 1,66) и 1,05 (95% ДИ: 0,58; 1,91) соответственно.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина.

Почечная недостаточность. Специальные исследования по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетку трастузумаба эмтанзина не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа, а также по результатам анализа побочных реакций 3-й степени тяжести и выше, у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) почечной недостаточностью коррекция дозы трастузумаба эмтанзина не требуется. Отсутствуют рекомендации по коррекции дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), т.к. даннные по этой группе пациентов ограничены.

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция стартовой дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Из-за гепатотоксичности, наблюдавшейся при применении трастузумаба эмтанзина, необходим тщательный контроль у пациентов с печеночной недостаточностью.

Антидот для лечения передозировки трастузумаба эмтанзина неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием трастузумаба эмтанзина, и назначение соответствующего симптоматического лечения.

Сообщалось о случаях превышения дозы трастузумаба эмтанзина, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 нед после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с применением трастузумаба эмтанзина не установлены.