Умеклидиния бромид* (Umeclidinium bromide)

Фармакодинамика

Механизм действия. Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа м₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия ЛС после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты. В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности умеклидиния 55 мкг/доза наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) после первой дозы в 1-й день, при этом наблюдалось увеличение на 0,07 л через 15 мин по сравнению с плацебо (р<0,001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч после применения ЛС в 1-й день, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,11 л при применении плацебо. Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 ч после применения ЛС на 24-й нед, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,1 л при применении плацебо.

Влияние умеклидиния в дозе 500 мг на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацинконтролируемом исследовании интервала QT у 103 здоровых добровольцев. После многократного применения умеклидиния в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось клинически значимое влияние на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).

Фармакокинетика

Всасывание. У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния средняя С_mах достигалась через 5–15 мин. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% дозы с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–2-кратным накоплением. После ингаляции умеклидиния его системная экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетика умеклидиния носит линейный характер.

Всасывание. Плазменные уровни умеклидиния могут не прогнозировать терапевтический эффект. После ингаляционного применения умеклидиния у здоровых добровольцев С_mах достигалась в течение 5–15 минут. После ингаляции умеклидиний всасывается главным образом из легких с минимальным вкладом абсорбции в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигается в течение 14 дней с накоплением в 1,8 раза.

Распределение. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_d составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составляло 89%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp) . Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов, обладающих либо существенно более низкой фармакологической активностью, либо неустановленной фармакологической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственное взаимодействие. Умеклидиний является субстратом переносчика P-gp и изофермента CYP2D6. У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияние верапамила на С_mах умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение средней AUC умеклидиния. Влияние генотипически медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Умеклидиний и изофермент CYP2D6 цитохрома Р450. Метаболизм умеклидиния in vitro опосредован главным образом изоферментом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимое различие системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) (в 8 раз выше одобренной в США дозы 62,5 мкг) после повторных ежедневных ингаляций у лиц с нормальным метаболизмом по CYP2D6 (сверхбыстрые, быстрые и замедленные метаболизаторы) и медленных метаболизаторов по CYP2D6.

Выведение. Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после в/в введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества), было выведено кишечником. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества), через 168 ч. Выведение связанного с препаратом вещества кишечником после в/в введения указывает на выведение его с желчью. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней T_1/2 из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Выведение. После в/в введения радиоактивно меченого умеклидиния баланс массы показал, что 58% радиоактивности определяется в фекалиях и 22% — в моче. Экскреция связанной с умеклидинием радиоактивности кишечником после в/в введения указывает на его выведение с желчью. После перорального приема здоровыми мужчинами бóльшая часть радиоактивности определялась в фекалиях (92% общей дозы) и менее 1% общей дозы — в моче, что предполагает незначительную пероральную абсорбцию. Эффективный T_1/2 после применения 1 раз в сутки составляет 11 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе до 65 лет.

Нарушение функции почек. При исследовании пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (С_mах и AUC). Отсутствуют признаки изменения связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени. При исследовании пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по Чайлд-Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (С_mах и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов. Данные популяционного анализа фармакокинетики показали, что коррекция дозы умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных ГКС или массы тела не требуется. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Особые группы населения. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимое влияние возраста (от 40 до 93 лет), пола (69% мужчин), применения ГКС (48%), массы тела (от 34 до 161 кг) на системную экспозицию умеклидиния. Кроме того, не было никаких доказательств клинически значимого эффекта расы.

Фертильность. Данные по влиянию умеклидиния на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность. Данные по применению умеклидиния у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях не было выявлено прямое или косвенное вредное воздействие, относящееся к репродуктивной токсичности.

Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания. Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

Решение об отмене ЛС или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения умеклидиния у беременных женщин не проведены. Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли умеклидиний в молоко женщин. Учитывая, что многие ЛС проникают в молоко, следует проявлять осторожность при использовании умеклидиния у кормящих женщин. Поскольку нет данных контролируемых клинических исследований по применению умеклидиния у кормящих женщин, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от лечения умеклидинием, принимая во внимание важность ЛС для матери.

П/к введение умеклидиния крысам в период лактации в дозах, примерно в 25 раз превышающих МРДЧ, привело к количественно определяемому уровню умеклидиния у 2 детенышей, что может указывать на проникновение в молоко.

Бронхолитическое средство, м-холинолитик длительного действия.

Умеклидиния бромид — белый порошок, незначительно растворим в воде. Молекулярная масса 508,5.

Поддерживающая бронхорасширяющая терапия, направленная на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких.

Фертильность. Данные по влиянию умеклидиния на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность. Данные по применению умеклидиния у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях не было выявлено прямое или косвенное вредное воздействие, относящееся к репродуктивной токсичности.

Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания. Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

Решение об отмене ЛС или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения умеклидиния у беременных женщин не проведены. Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли умеклидиний в молоко женщин. Учитывая, что многие ЛС проникают в молоко, следует проявлять осторожность при использовании умеклидиния у кормящих женщин. Поскольку нет данных контролируемых клинических исследований по применению умеклидиния у кормящих женщин, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от лечения умеклидинием, принимая во внимание важность ЛС для матери.

П/к введение умеклидиния крысам в период лактации в дозах, примерно в 25 раз превышающих МРДЧ, привело к количественно определяемому уровню умеклидиния у 2 детенышей, что может указывать на проникновение в молоко.

Сердечно-сосудистые реакции, такие как сердечные аритмии (например фибрилляция предсердий и тахикардия), могут наблюдаться после применения антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. умеклидиния. Поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями со стороны ССС, особенно с сердечными аритмиями.

Учитывая антимускариновую активность умеклидиния, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность, тяжелые аллергические реакции на белок молока (см. «Меры предосторожности»), возраст до 18 лет.

Профиль безопасности умеклидиния основан на данных, полученных в исследованиях с участием примерно 1700 пациентов с ХОБЛ, получавших дозы 55 мкг или более в течение периода до одного года. Из них примерно 600 пациентов получали рекомендуемую дозу 55 мкг 1 раз в сутки.

Нежелательные реакции, выявленные в четырех исследованиях эффективности и долгосрочном исследовании безопасности (с участием примерно 1400 пациентов, получавших умеклидиний), представлены ниже.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто — запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

В 8 клинических испытаниях в общей сложности 1663 пациента с ХОБЛ (средний возраст 62,7 года; 89% представители европеоидной расы, 65% мужчин) получали по меньшей мере 1 дозу умеклидиния для ингаляций — 62,5 или 125 мкг. В 4 рандомизированных двойных слепых плацебо- или актив-контролируемых клинических испытаниях эффективности 1185 человек получали умеклидиний в течение периода до 24 нед, из них 487 человек получали рекомендуемую в США дозу 62,5 мкг. В 12-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом длительном исследовании безопасности 227 человек получали умеклидиний в дозе 125 мкг в течение 52 нед.

Далее представлены данные двух плацебо-контролируемых испытаний эффективности (одно 12-недельное и одно 24-недельное) у пациентов с ХОБЛ. Указаны побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, применявших умеклидиний (n=487) или плацебо (n=348), отмеченные более чем у 1% пациентов и превышавшие по частоте плацебо. Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит — 8% (7%), инфекции верхних дыхательных путей — 5% (4%), фарингит — 1% (<1%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей  — 1% (<1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 3% (2%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия  — 2% (1%), миалгия — 1% (<1%).

Со стороны ЖКТ: боль в верхних отделах живота — 1% (<1%), зубная боль — 1% (<1%).

Травмы, отравления, процедурные осложнения: ушиб — 1% (<1%).

Со стороны сердца: тахикардия — 1% (<1%).

Другие побочные эффекты, ассоциированные с умеклидинием и наблюдавшиеся с частотой менее 1%, но большей, чем при применении плацебо, включают фибрилляцию предсердий.

В долгосрочном исследовании безопасности участвовали 336 человек, получавших умеклидиний в дозе 125 мкг (n=227) или плацебо (n=109) в течение 52 нед. Демографические и исходные характеристики в долговременном испытании безопасности были аналогичны таковым в исследованиях эффективности, описанным выше. Побочные реакции, которые отмечались в этом испытании с частотой, большей или равной 1%, у пациентов, получавших умеклидиний в дозе 125 мкг, и превышавшей по частоте плацебо, включали следующие: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, пневмония, инфекции нижних дыхательных путей, ринит, наджелудочковая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, синусовая тахикардия, идиовентрикулярный ритм, головная боль, головокружение, синусная головная боль, кашель, боль в спине, артралгия, боль в конечности, боль в шее, миалгия, тошнота, диспепсия, диарея, сыпь, депрессия и головокружение.

Согласно имеющимся клиническим данным, клинически значимое лекарственное взаимодействие не выявлено.

Антихолинергические ЛC. Существует возможность аддитивного взаимодействия с одновременно используемыми антихолинергическими ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения умеклидиния с другими антихолинергическими средствами, поскольку это может привести к увеличению антихолинергических побочных эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Ингаляционно.

Умеклидиний предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять данное ЛС для купирования острых симптомов, т.е. в качестве неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение умеклидиния может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение умеклидиния, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Гиперчувствительность. После применения умеклидиния возможно развитие реакций гиперчувствительности. Имеются сообщения об анафилактических реакциях у пациентов с тяжелыми аллергическими реакциями после ингаляции других порошкообразных продуктов, содержащих лактозу; поэтому пациенты с тяжелой аллергией на белок молока не должны использовать умеклидиний (см. «Противопоказания»).

Ухудшение течения закрытоугольной глаукомы. Умеклидиний следует использовать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Необходимо быть внимательными к появлению признаков и симптомов острой закрытоугольной глаукомы (например боль или дискомфорт глаз, затуманивание зрения, зрительные ореолы или цветные изображения, ассоциируемые с покраснением глаз, конъюнктивальным застоем и отеком роговицы). Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно обратиться к врачу, если развивается какой-либо из этих признаков или симптомов.

Задержка мочи (ухудшение). Умеклидиний следует использовать с осторожностью у пациентов с задержкой мочи. Необходимо быть внимательными к появлению признаков и симптомов задержки мочи (например трудность при мочеиспускании, болезненное мочеиспускание), особенно у больных с гиперплазией предстательной железы или инфравезикальной обструкцией. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно обратиться к врачу, если развивается какой-либо из этих признаков или симптомов.

Умеклидиний предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Особые группы пациентов

Детский возраст. Умеклидиний не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показания для его назначения.

Пожилой возраст. Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Пожилой возраст. Основываясь на имеющихся данных, корректировка дозы умеклидиния в гериатрической практике не является необходимой, но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Клинические испытания умеклидиния включали 810 человек в возрасте 65 лет и старше, 183 из них были в возрасте 75 лет и старше. Не обнаружено различий в безопасности и эффективности умеклидиния у этих пациентов по сравнению с более молодыми; другие клинические сообщения также не выявили различия в ответе на лечение пожилых и молодых людей.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Исследований по применению умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось (см. «Фармакология»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния умеклидиния на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с приемом умеклидиния, которые могли бы повлиять на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков.

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке умеклидиния.

Симптомы. Передозировка умеклидиния может вызывать развитие симптомов и признаков, соответствующих нежелательным реакциям, развивающимся при ингаляционном введении известных антагонистов мускариновых рецепторов (например сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия).

Высокие дозы умеклидиния могут приводить к развитию антихолинергических признаков и симптомов. Однако не отмечалось системных антихолинергических побочных эффектов после ингаляционной дозы до 1000 мкг умеклидиния (16 МРДЧ) 1 раз в день в течение 14 дней у пациентов с ХОБЛ.

Лечение. В случае передозировки требуется поддерживающая терапия и при необходимости за больным обеспечивается соответствующее наблюдение.

Дальнейшее лечение необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.