Верапамил + Трандолаприл* (Verapamil + Trandolapril)

Фармакодинамика

Верапамил

Ингибирует ток ионов кальция через кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект верапамила может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, т.к. не блокирует β-адренорецепторы. Бронхиальная астма и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.

Трандолаприл

Представляет собой этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора АПФ трандолаприлата. Подавляет активность РААС плазмы крови.

Ренин — фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение содержания калия в сыворотке крови в сочетании с потерей натрия и воды. Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим действием, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы ПГ. Этот механизм возможно частично определяет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной развития некоторых побочных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а СКФ обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождается быстрым повышением АД. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется через 1 ч после приема внутрь и сохраняется в течение по крайней мере 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии антигипертензивное действие сохраняется. Трандолаприл не ухудшает суточный профиль АД.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях у здоровых добровольцев, а также животных не было выявлено взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или РААС. Следовательно, синергизм двух ЛC отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях применение комбинации верапамил + трандолаприл снижало АД в большей степени, чем активные компоненты комбинации в отдельности.

Фармакокинетика

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика этих двух средств при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.

Верапамил

Представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R- и S-энантиомеров. Верапамил активно метаболизируется. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10–20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого верапамила. C_ss норверапамила и верапамила сходные. C_ss при длительном применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня.

Всасывание. Более 90% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Т_max составляет 4–15 ч. C_max норверапамила в плазме крови достигается примерно через 5–15 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на биодоступность верапамила.

Распределение. Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, V_d варьирует в пределах 1,8–6,8 л/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы крови — около 90%.

Метаболизм. Верапамил активно метаболизируется. In vitro метаболические исследования показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема верапамила внутрь происходил активный метаболизм в печени, при этом были обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Из этих метаболитов только норверапамил оказывает какое-либо существенное фармакологическое влияние (примерно 20% от исходного вещества), что было выявлено в ходе исследования на собаках.

Выведение. Средний Т_1/2 при повторном приеме составляет 8 ч. Примерно 50% принятого верапамила выводится через почки в течение 24 ч, 70% — в течение 5 дней. До 16% принятого верапамила выводится через кишечник. Примерно 3–4% выводится через почки в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно такой же, как и печеночный кровоток, т.е. примерно 1 л/ч/кг (в диапазоне 0,7–1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Дети. Имеющиеся данные о фармакокинетических свойствах верапамила у детей ограничены. После в/в введения средний T_1/2 верапамила составляет 9,17 ч, а средний клиренс — 30 л/ч, в то время как у взрослого человека весом 70 кг — примерно 70 л/ч. C_ss в плазме крови немного ниже у детей по сравнению с взрослыми.

Пожилые пациенты. Возраст может влиять на фармакокинетические свойства верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. T_1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Не выявлена взаимосвязь между антигипертензивным действием верапамила и возрастом.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не оказывает влияние на фармакокинетические свойства верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с последней стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся в значительных количествах с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Биодоступность и T_1/2 верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетические характеристики верапамила остаются неизменными у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.

Трандолаприл

Трандолаприл является пролекарством и гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Всасывание. Трандолаприл быстро всасывается после приема внутрь. Т_max трандолаприла в плазме крови — около 1 ч. Абсолютная биодоступность — около 10%.

Среднее Т_max трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла составляет около 13%. С_mах и AUC не зависят от приема пищи.

Распределение. Связь трандолаприла с белками плазмы крови — около 80% и не зависит от концентрации. V_d трандолаприла составляет около 18 л. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% (при концентрации 1000 нг/мл) до 94% (при концентрации 0,1 нг/мл), что указывает на лучшее качество связывания при увеличении концентрации.

Метаболизм. В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу ферментами до образования активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Выведение. Т_1/2 — менее 1 ч. При многократном приеме трандолаприла C_ss трандолаприлата достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В равновесном состоянии эффективный Т_1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого трандолаприла варьирует между 15 и 23 ч, что вероятно отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% выводилось почками и 66% — через кишечник. Около 9–14% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0,5%). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после в/в применения примерно 2 мг трандолаприла составляет приблизительно 52 и 7 л/ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты и различия по половому признаку. Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоих полов. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые.

Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.

Расовая принадлежность. Фармакокинетика у представителей разных рас не изучалась.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов, находящихся на гемодиализе и с Cl креатинина <30 мл/мин, плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85%. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы трандолаприла.

Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз трандолаприла.

Категория действия на плод по FDA — D.

Безопасность применения комбинации верапамил + трандолаприл у беременных не установлена. Применение при беременности противопоказано. Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности.

Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить гипотензивные средства, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить гипотензивную терапию, разрешенную к применению во время беременности. Известно, что при применении ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности возможно фетотоксическое действие на плод (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со II триместра беременности, рекомендовано УЗИ функции почек плода и состояния костей черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Верапамил может угнетать сокращения матки при применении в конце беременности. Кроме того, основываясь на фармакологических свойствах, нельзя исключить возможность развития брадикардии и артериальной гипотензии плода.

Верапамил выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют.

Применение комбинации верапамил + трандолаприл не рекомендовано в период грудного вскармливания. Следует отдавать предпочтение ЛС с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Комбинированное гипотензивное средство — БКК + ингибитор АПФ.

Артериальная гипертензия (пациенты, у которых АД не контролируется с помощью трандолаприла и верапамила в монотерапии или которым показана комбинированная терапия трандолаприлом и верапамилом в тех же дозировках).

Категория действия на плод по FDA — D.

Безопасность применения комбинации верапамил + трандолаприл у беременных не установлена. Применение при беременности противопоказано. Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности.

Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить гипотензивные средства, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить гипотензивную терапию, разрешенную к применению во время беременности. Известно, что при применении ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности возможно фетотоксическое действие на плод (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со II триместра беременности, рекомендовано УЗИ функции почек плода и состояния костей черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Верапамил может угнетать сокращения матки при применении в конце беременности. Кроме того, основываясь на фармакологических свойствах, нельзя исключить возможность развития брадикардии и артериальной гипотензии плода.

Верапамил выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют.

Применение комбинации верапамил + трандолаприл не рекомендовано в период грудного вскармливания. Следует отдавать предпочтение ЛС с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Гиперкалиемия; системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), особенно на фоне лечения ГКС и антиметаболитами — риск развития агранулоцитоза и нейтропении; угнетение костномозгового кроветворения; острый инфаркт миокарда; AV-блокада I степени; брадикардия; асистолия; симптоматическая артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки (например после трансплантации почки); представители негроидной расы (см. «Меры предосторожности»); нарушения функции печени; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (myastenia gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена); пациенты, соблюдающие диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза ЛПНП; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например ядом перепончатокрылых) — риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях — жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) — риск развития чрезмерного снижения АД; гемодиализ с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран — риск развития анафилактоидных реакций; сердечная недостаточность с фракцией выброса >35%; одновременное применение с дигоксином.

Повышенная чувствительность к одному из компонентов комбинации; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный и идиопатический ангионевротический отек; кардиогенный шок; AV-блокада II или III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); синдром слабости синусного узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма); сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса <35% и/или давлением заклинивания легочной артерии >20 мм рт. ст.; фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в т.ч. у пациентов с WPW-синдромом, синдромом Лауна-Ганонга-Левина, т.к. данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила); аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка; одновременное применение с β-адреноблокаторами (в/в) (за исключением пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии); тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), включая проведение гемодиализа; цирроз печени с асцитом; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); одновременное применение с ивабрадином (см. «Взаимодействие»).

Ниже приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы во время клинических исследований и при пострегистрационном применении комбинации верапамил + трандолаприл.

В соответствии с классификацией ВОЗ все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — простой герпес; очень редко — бронхит; частота неизвестна — инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит¹, ринит¹, глоссит¹, инфекция мочевыводящих путей.

Cо cтороны крови и лимфатической системы: очень редко — панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна — агранулоцитоз, снижение Hb, снижение гематокрита, гемолитическая анемия¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто — гиперлипидемия; редко — анорексия; частота неизвестна — повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментопатия.

Нарушения психики: очень редко — депрессия, повышенная возбудимость, тревога, агрессивность; частота неизвестна — нарушения сна¹, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания¹.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — тремор, сонливость; редко — обморок; очень редко — кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия; частота неизвестна — транзиторная ишемическая атака¹, преходящее нарушение мозгового кровообращения, миоклонус, мигрень, экстрапирамидное расстройство, паралич (тетрапарез).

Со стороны органа зрения: очень редко — нарушение зрения, пелена перед глазами; частота неизвестна — блефарит, отек конъюнктивы, расстройство зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — головокружение; частота неизвестна — шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — AV-блокада I степени; нечасто — ощущение сердцебиения; очень редко — стенокардия, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, остановка сердца; частота неизвестна — инфаркт миокарда, AV-блокада II, III степени, синусовая брадикардия, остановка деятельности синусного узла («синус-арест»), асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, патологические изменения на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица; очень редко — лабильность АД; частота неизвестна — артериальная гипертензия, ангиопатия, заболевание периферических сосудов, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; очень редко — бронхиальная астма, одышка, заложенность носа; частота неизвестна — бронхоспазм, воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей, заложенность верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, фарингит, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, расстройство деятельности органов дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто — запор; нечасто — тошнота, диарея, боль в животе, другие нарушения со стороны ЖКТ; очень редко — рвота, сухость в горле, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит; частота неизвестна — дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, кровавая рвота, кишечная непроходимость, интестинальный ангионевротический отек¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения от нормы функциональных проб печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — гепатит, желтуха, холестаз; частота неизвестна — холестатическая желтуха¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, кожный зуд, отек лица, повышенное потоотделение; редко — алопеция, заболевания кожи; очень редко — ангионевротический отек, экссудативная эритема, псориаз, дерматит, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — артралгия, миалгия, мышечная слабость; частота неизвестна — боль в спине, конечностях, костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — полиурия; редко — азотемия; очень редко — острая почечная недостаточность¹; частота неизвестна — поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — эректильная дисфункция, гинекомастия; частота неизвестна — галакторея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди; очень редко — отеки, периферические отеки, астения, слабость; частота неизвестна — лихорадка, ухудшение самочувствия, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко — повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, липазы, повышение содержания калия в крови, концентрации Ig, активности гамма-глутамилтрансферазы; частота неизвестна — повышение концентрации креатинина, мочевины, пролактина.

¹Нежелательный побочный эффект характерен для всего класса ингибиторов АПФ.

Взаимодействия, обусловленные верапамилом

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.

Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.

Альфа-адреноблокаторы (дополнительное антигипертензивное действие)

- при одновременном применении верапамила увеличивается C_max (примерно на 40%) празозина, верапамил не влияет на T_1/2 празозина;

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 24%) и C_max (примерно на 25%) теразозина.

Антиаритмические ЛС

- верапамил оказывает минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (≤10%), флекаинид не влияет на плазменный клиренс верапамила;

- при одновременном применении верапамила снижается пероральный плазменный клиренс хинидина (примерно на 35%) — усиление антигипертензивного действия; может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Бронходилатирующие ЛС

При одновременном применении верапамила уменьшается пероральный и системный клиренс теофиллина примерно на 20% (у курящих пациентов примерно на 11%).

Противосудорожные/противоэпилептические ЛС

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC карбамазепина примерно на 46% у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией — увеличение концентрации карбамазепина может вызвать развитие побочных эффектов карбамазепина, таких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение;

- при одновременном применении фенитоина уменьшается концентрация верапамила в плазме крови.

Антидепрессанты

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC имипрамина примерно на 15%, верапамил не влияет на концентрацию активного метаболита имипрамина — дезипрамина.

Пероральные гипогликемические средства

При одновременном применении верапамила увеличивается C_max (примерно на 28%) и AUC (примерно на 26%) глибенкламида.

Противоподагрические ЛС

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC колхицина примерно в 2 раза и C_max примерно в 1,3 раза — требуется уменьшение дозы колхицина.

Антимикробные ЛС

- при одновременном применении кларитромицина, эритромицина или телитромицина возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови;

- при одновременном применении рифампицина уменьшается AUC (примерно на 97%), C_max (примерно на 94%) и биодоступность (примерно на 92%) верапамила.

Противоопухолевые ЛС

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC (на 104%) и C_max (на 61%) доксорубицина у пациентов с мелкоклеточным раком легких.

Барбитураты

При одновременном применении фенобарбитала увеличивается пероральный клиренс верапамила примерно в 5 раз.

Бензодиазепины и другие транквилизаторы

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC и C_max буспирона примерно в 3,4 раза;

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно в 3 раза) и C_max (примерно в 2 раза) мидазолама.

Бета-адреноблокаторы (см. «Меры предосторожности»)

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 32,5%) и C_max (примерно на 41%) метопролола у пациентов со стенокардией;

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 65%) и C_max (примерно на 94%) пропранолола у пациентов со стенокардией.

Сердечные гликозиды

- при одновременном применении верапамила уменьшается общий клиренс (примерно на 27%) и внепочечный клиренс (примерно на 29%) дигитоксина;

- при одновременном применении верапамила у здоровых добровольцев увеличиваются C_max (примерно на 44%), C_12ч (примерно на 53%), C_ss (примерно на 44%) и AUC (примерно на 50%) дигоксина — следует снизить дозу дигоксина (см. «Меры предосторожности»).

Антагонисты H₂-рецепторов гистамина

При одновременном применении циметидина увеличивается AUC R-верапамила (примерно на 25%) и S-верапамила (примерно на 40%) с соответствующим уменьшением их клиренса.

Иммунологические/иммуносупрессивные ЛС

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC, C_ss, C_max (примерно на 45%) циклоспорина;

- при одновременном применении эверолимуса и верапамила увеличивается AUC (примерно в 3,5 раза) и C_max (примерно в 2,3 раза) эверолимуса; концентрация верапамила в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы увеличивается примерно в 2,3 раза — может понадобиться определение концентрации и титрация дозы эверолимуса;

- при одновременном применении сиролимуса и верапамила увеличивается AUC сиролимуса примерно в 2,2 раза и AUC S-верапамила примерно в 1,5 раза — может понадобиться определение концентрации и титрация дозы сиролимуса;

- при одновременном применении верапамила возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови.

Гиполипидемические ЛС — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

- при одновременном применении аторвастатина и верапамила возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение концентрации верапамила в плазме крови примерно на 43%;

- при одновременном применении ловастатина и верапамила возможно повышение концентрации ловастатина и AUC (примерно на 63%) и C_max (примерно на 32%) верапамила;

- при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно в 2,6 раза) и C_max (примерно в 4,6 раза) симвастатина.

Агонисты рецепторов серотонина

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 20%) и C_max (примерно на 24%) алмотриптана.

Урикозурические средства

При одновременном применении сульфинпиразона и верапамила увеличивается пероральный клиренс верапамила (примерно в 3 раза) и снижается его биодоступность (примерно на 60%) — антигипертензивное действие может уменьшаться.

Антикоагулянты

При одновременном применении верапамила увеличивается C_max (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана — может повышаться риск кровотечений; при приеме верапамила внутрь может потребоваться снижение дозы дабигатрана.

Другие сердечно-сосудистые средства

Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта (см. «Противопоказания»).

Другие

- при одновременном применении верапамила и грейпфрутового сока увеличивается AUC и C_max R- и S-верапамила (примерно на 49 и 37% и 75 и 51% соответственно), влияние на T_1/2 и почечный клиренс отсутствует — грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом;

- при одновременном применении зверобоя продырявленного и верапамила уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно на 78 и 80% соответственно) с соответствующим снижением C_max.

Другие возможные виды взаимодействия верапамила

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры

Усиление антигипертензивного действия.

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Некоторые ЛС для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий

Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих литий и верапамил.

Бета-адреноблокаторы для в/в введения

Бета-адреноблокаторы для в/в введения не следует применять во время лечения комбинацией верапамил + трандолаприл (см. «Противопоказания»). Комбинированное лечение верапамилом и β-адреноблокаторами может вызывать тяжелое нарушение AV проводимости, которое в некоторых случаях может вызвать развитие тяжелой брадикардии, угнетение сердечной деятельности.

Миорелаксанты

Эффект миорелаксантов может усилиться. Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующие).

НПВС

При совместном применении со всеми гипотензивными средствами НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, применяемая в высокой дозе) могут уменьшить антигипертензивное действие трандолаприла. Следует усилить контроль АД при дополнительном приеме или прекращении приема любого НПВС пациентом, получающим трандолаприл. Кроме того, было выявлено, что НПВС и ингибиторы АПФ приводят к дополнительному увеличению содержания калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может нарушиться. Такое воздействие, как правило, является обратимым и возникает чаще у пациентов с нарушением функции почек.

НПВС, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, за исключением случаев, когда ацетилсалициловая кислота применяется в качестве антиагрегантного средства, не должны приниматься пациентами с сердечной недостаточностью совместно с ингибиторами АПФ. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и верапамила может привести к увеличению количества и выраженности нежелательных явлений от приема ацетилсалициловой кислоты (может увеличиться риск возникновения кровотечений).

Этанол (алкоголь)

Повышение концентрации этанола в плазме крови. Этанол повышает риск развития артериальной гипотензии.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) следует начинать с возможно более низкой дозы с постепенным увеличением в ходе лечения. Было отмечено, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом

Диуретики

Диуретики или другие гипотензивные средства могут усилить антигипертензивное действие трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен, эплеренон) или препараты калия могут повысить риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного ЛС, воздействующего на РААС (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Гипогликемические средства

Одновременное применение трандолаприла, как и любых ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или гипогликемическими средствами для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Литий

Трандолаприл может снизить выведение лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови.

ЛС, содержащие золото

Имеются сообщения о редких случаях возникновения нитратоподобных реакций (их симптомы включают в себя покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов при в/в введении ЛС, содержащих золото (натрия ауротиомалата), и одновременном применении ингибиторов АПФ, в т.ч. комбинации верапамил + трандолаприл.

Другие

При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.

Ингибиторы АПФ могут усилить антигипертензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные ГКС или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Комбинация верапамил + трандолаприл может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.

Внутрь.

Меры предосторожности, связанные с наличием трандолаприла в составе комбинации

Ангионевротический отек. Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, нижних конечностей, языка, голосовых складок и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отека кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой или без этих симптомов) на фоне приема трандолаприла.

У пациентов с ангионевротическим отеком следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и вести наблюдение до устранения отека. Ангионевротический отек в области лица обычно разрешается спонтанно. Отек, распространяющийся не только на лицевую область, но и голосовые складки, может быть жизнеугрожающим из-за риска обструкции дыхательных путей. При ангионевротическом отеке языка, голосовых складок или гортани требуется немедленное п/к введение 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина (1:1000), а также проведение других терапевтических мероприятий в случае необходимости.

Пациенты с вазоренальной гипертензией. Ингибиторы АПФ могут применяться до начала терапии вазоренальной гипертензии или в тех случаях, когда такая терапия не будет осуществляться. У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий увеличивается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ. Прием диуретиков может увеличить риск. Нарушение функции почек может проявиться незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение должно быть начато в условиях стационара с небольших доз с последующим тщательным подбором дозы под пристальным медицинским наблюдением. Следует отменить прием диуретиков; функцию почек и содержание калия в сыворотке крови необходимо контролировать в первые недели лечения.

Нарушение функции почек. При обследовании пациентов с артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек.

У пациентов с нарушением функции почек, ХСН, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (например после трансплантации) повышен риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, не имеющих предшествующих выраженных заболеваний почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

Протеинурия. Может развиваться протеинурия, особенно у пациентов с существующим нарушением функции почек или при приеме относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада РААС. Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). По этой причине двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Если терапия путем двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при тщательном контроле функции почек, АД и концентрации электролитов.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия. У пациентов с артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, применение комбинации верапамил + трандолаприл может вызывать гиперкалиемию. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, прием калийсберегающих диуретиков, одновременный прием ЛС для лечения гипокалиемии, сахарный диабет и/или дисфункция левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, исчезающий после отмены терапии.

Симптоматическая артериальная гипотензия. У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла, а также после ее увеличения отмечали развитие симптоматической артериальной гипотензии. Риск артериальной гипотензии более высокий у пациентов, потерявших много жидкости и соли в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание натрия.

Агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения. При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и угнетения функции костного мозга. Риск развития нейтропении зависит от дозы, типа ЛС и клинического состояния пациента. Эти явления чаще встречаются у пациентов с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении ГКС и антиметаболитами. Данные изменения носят обратимый характер после отмены ингибитора АПФ.

Нарушение функции печени. Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени комбинацию верапамил + трандолаприл следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия. При хирургических вмешательствах или проведении общей анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина. Следует предупредить врача о том, что пациент принимает ингибитор АПФ.

Десенсибилизация. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например ядом перепончатокрылых) в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

ЛПНП-аферез. При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Меры предосторожности, связанные с наличием верапамила в составе комбинации

Острый инфаркт миокарда. Из-за наличия верапамила комбинацию верапамил + трандолаприл следует применять с осторожностью у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, ярко выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Блокада сердца/AV-блокада I степени/брадикардия/асистолия. Верапамил влияет на AV и синоатриальный узлы и увеличивает время AV проводимости. Комбинацию верапамил + трандолаприл следует применять с осторожностью, т.к. развитие AV-блокады II или III степени (см. «Противопоказания») или однопучковые, двухпучковые или трехпучковые блокады пучка Гиса требуют значительного уменьшения дозы или полного прекращения приема верапамила и проведения необходимого лечения.

Верапамил влияет на AV и синотриальный узлы и в редких случаях может вызывать развитие AV-блокады II или III степени, брадикардии и в отдельных случаях — асистолии. Эти явления чаще возникают у пациентов с синдромом слабости синусного узла.

Асистолия у других пациентов, помимо пациентов с синдромом слабости синусного узла, обычно протекает непродолжительное время (несколько секунд или менее) со спонтанным восстановлением AV или нормального синусового ритма. Если она не проходит быстро, то следует немедленно начать соответствующее лечение.

Бета-адреноблокаторы. Взаимное усиление нарушений со стороны ССС (AV-блокада II–III степени, значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности с потенциальной артериальной гипотензией). Асимптоматическая брадикардия (36 уд./мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.

Дигоксин. В случае одновременного приема верапамила с дигоксином, следует уменьшить дозу дигоксина (см. «Взаимодействие»).

Сердечная недостаточность. Из-за наличия верапамила пациенты с сердечной недостаточностью и фракцией выброса >35% должны пройти компенсационную терапию перед началом применения комбинации верапамил + трандолаприл и дальнейшее соответствующее лечение.

Артериальная гипотензия. У некоторых пациентов, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения комбинации верапамил + трандолаприл может наблюдаться резкое снижение АД.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). См. «Взаимодействие».

Расстройства нервно-мышечной передачи. Нервно-мышечная передача нарушается при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, мышечной дистрофии Дюшена.

Другие меры предосторожности

Комбинация верапамил + трандолаприл не изучалась у детей и подростков до 18 лет, поэтому применение ее в этой возрастной группе не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек. Несмотря на то что в ходе сравнительных исследований не было выявлено влияние нарушения функции почек на фармакокинетические характеристики верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, некоторые сообщения позволяют предположить, что в этом случае верапамил следует применять с осторожностью и при тщательном наблюдении за пациентами с нарушением функции почек.

Верапамил не может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени. Комбинацию верапамил + трандолаприл следует применять с осторожностью при тяжелом нарушении функции печени.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения.

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

Симптомы

Обусловленные верапамилом: выраженное снижение АД, AV-блокада, брадикардия и асистолия и отрицательный инотропный эффект.

Зарегистрированы случаи смерти от передозировки.

Обусловленные трандолаприлом: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, водно-электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, головокружение, тревога и кашель.

Лечение

В случае передозировки верапамила показано промывание желудка и кишечника. Дальнейшее всасывание верапамила, находящегося в ЖКТ, необходимо предотвратить с помощью промывания желудка, назначения сорбента (активированный уголь) и слабительного средства.

Помимо общих мер (поддержание адекватного ОЦК с помощью переливания плазмы и плазмозаменителей), направленных на лечение выраженного снижения АД (например шок), также можно проводить инотропную поддержку с помощью допамина, добутамина или изопреналина.

Лечение передозировки верапамила включает в себя парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание верапамила в пролонгированных формах, пациентов наблюдают до 48 ч; в этот период может потребоваться госпитализация.

Верапамил не удаляется при гемодиализе.

В случае передозировки трандолаприла рекомендуется в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида. При выраженном снижении АД пациента следует перевести в положение Тренделенбурга. При возможности можно также в/в ввести катехоламины. Если прием трандолаприла произошел недавно, следует предпринять меры, направленные на его удаление из организма (например вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить сорбенты и натрия сульфат). Не установлено, может ли трандолаприл (или его активный метаболит трандолаприлат) выводиться при гемодиализе.

При развитии брадикардии, устойчивой к лечению, показано применение кардиостимулятора. Следует часто контролировать основные показатели жизненно важных функций и содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.