Растан® (Rastan)

3
Отпуск:
По рецепту
Действующее вещество:
Категория риска для беременных:
C — по FDA США
B2 — по TGA Австралии
Классификатор АТХ:

Фармакологические группы:

Международный классификатор болезней (МКБ-10):

Фармакологическое действие

Соматотропное.

Показания

Дети

Задержка роста у детей вследствие недостаточной секреции гормона роста.

Задержка роста при синдроме Шерешевского-Тернера.

Задержка роста при хронической почечной недостаточности (ХПН) (снижение функции почек более чем на 50%).

Внутриутробная задержка роста (у детей, не достигших нормативных показателей роста до возраста 2 лет).

Задержка роста у больных с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).

Взрослые

Подтвержденный выраженный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста (в качестве заместительной терапии) у пациентов, соответствующих одному из двух следующих критериев:

- манифестация заболевания у взрослых: пациенты, у которых отмечается только недостаточность гормона роста или в сочетании с недостаточностью других гормонов (гипопитуитаризм), как следствие заболеваний гипофиза, гипоталамуса, хирургической операции, лучевой терапии или травмы.

- манифестация заболевания у детей: пациенты с врожденными, генетическими, приобретенными или идиопатическими причинами.

Противопоказания к применению

- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

- опухоли головного мозга (к началу лечения внутричерепная опухоль должна быть в неактивном состоянии и противоопухолевая терапия завершена);

- активные злокачественные новообразования любой локализации;

- ургентные состояния (в том числе состояния после операций на сердце, брюшной полости, острая дыхательная недостаточность, множественные травмы в результате несчастных случаев). Если в ходе заместительной терапии гормоном роста у пациента по какой-то причине возникает критическое состояние, следует оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения в этом случае;

- стимуляция роста у пациентов после закрытия эпифизарных зон роста трубчатых костей.

- тяжелые формы ожирения (соотношение масса тела/рост превышает 200%) или тяжелые респираторные нарушения у пациентов с СПВ;

- беременность.

С осторожностью:

Сахарный диабет, внутричерепная гипертензия, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами (ГКС), гипотиреоз (в том числе при проведении заместительной терапии гормонами щитовидной железы), период грудного вскармливания, СПВ.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время имеется ограниченный клинический опыт применения соматропина при беременности.

Исследования соматропина на животных не выявили негативного влияния на плод, из чего, однако, не следует, что аналогичные результаты будут получены при применении препарата Растан® у человека, поэтому применение препарата Растан® при беременности противопоказано.

При нормальном протекании беременности уровень гипофизарного гормона роста заметно снижается после 20 недели, замещаясь почти полностью плацентарным к 30 неделе, поэтому необходимость заместительной терапии препаратом Растан® в третьем триместре беременности представляется маловероятной.

Достоверные сведения о возможности проникновения соматропина в грудное молоко отсутствуют, однако в любом случае всасывание интактного белка в желудочно-кишечном тракте ребенка крайне маловероятно. Тем не менее при необходимости применения соматропина в период грудного вскармливания применять препарат следует с осторожностью.

Побочные действия

Особенностью пациентов с недостаточностью ГР является дефицит объема внеклеточной жидкости. С началом лечения соматропином данный дефицит корректируется.

У взрослых пациентов часто наблюдаются побочные реакции, связанные с задержкой жидкости, такие как периферические отеки, ригидность суставов, артралгия, миалгия и парестезии. Как правило, выраженность данных реакций варьирует от умеренной до средней степени, они развиваются в первые месяцы лечения и проходят спонтанно или при снижении дозы. Вероятность этих реакций зависит от дозы препарата, возраста пациента и, вероятно, необратимо связано с возрастом при появлении недостаточности ГР.

Побочные реакции у детей встречаются нечасто или редко.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, выявленные в ходе клинических исследований соматропина в соответствии с системно-органной классификацией (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте возникновения.

Класс системы органов

Очень часто

≥ 1/10

Часто

≥ 1/100; < 1/10

Нечасто

≥ 1/1000; < 1/100

Редко

≥ 1/10000; < 1/1000

Очень редко

≥ 1/10000

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, включая аллергические реакции

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

У взрослых - периферические и локальные отеки

У детей - периферические и локальные отеки

У взрослых - сахарный диабет 2 типа.

У детей - гипергликемия, включая нарушение толерантности к глюкозе.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль .

У взрослых - бессонница, парестезии, туннельный синдром

Доброкачественная внутричерепная гипертензия, парестезии (у детей)

У детей - бессонница

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Панкреатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

У взрослых - зуд

У детей - сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

У взрослых - артралгия



У взрослых - миалгия; у детей - прогрессирование сколиоза

У взрослых - ригидность мышц

У детей - миалгия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

У взрослых - гинекомастия

У детей - гинекомастия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Местные реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции

Слабость

Лабораторные и инструментальные данные

У взрослых - глюкозурия

У детей - глюкозурия

Пострегистрационные данные

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции; повышение титра антител к соматропину.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет 2 типа у детей.

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления у взрослых; очень редко - повышение артериального давления у детей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - диспноэ (у взрослых), остановка дыхания во сне (у взрослых).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: имеются данные о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение соматропином, включая как препараты ГР гипофиза, так и препараты ДНК-рекомбинантного ГР, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением соматропином до настоящего времени остается неясной.

Имеются данные о развитии эпифизеолиза головки бедренной кости, болезни Легга-Кальве-Пертеса на фоне терапии соматропином.

Сообщалось об увеличении верхних и нижних конечностей у детей с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином.

Отмечалась тенденция к увеличению частоты развития среднего отита у детей с синдромом Шерешевского-Тернера, получавших высокие дозы соматропина.

Следующие побочные эффекты описаны в литературе при применении соматропина: отек диска зрительного нерва (обычно наблюдается в течение первых 8 недель лечения, наиболее часто бывает у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); подвывих бедра у детей (прихрамывание, боль в бедре и колене); ускорение роста существовавшего ранее невуса (возможна малигнизация); повышение концентрации в крови неорганического фосфата, паратиреоидного гормона и активности щелочной фосфатазы.

Взаимодействие

Пациентам с диагнозом сахарный диабет, получающим терапию соматропином, может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или других гипогликемических препаратов.

В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления эффекта стимулирования роста. У пациентов, получающих лечение соматропином, может быть обнаружена не диагностированная ранее вторичная надпочечниковая недостаточность, которая может потребовать проведения заместительной терапии ГКС. Кроме того, пациентам, получающим заместительную терапию ГКС по поводу ранее выявленного диагноза недостаточности коры надпочечников, может потребоваться увеличение поддерживающей дозы ГКС или дозы, необходимой при стрессе.

Соматропин может увеличивать ферментативную активность изоферментов цитохрома Р450, что может вызывать снижение концентрации в плазме крови и эффективности лекарственных препаратов, метаболизирую- щихся при участии изофермента CYP3A, таких как стероидные половые гормоны, ГКС, циклоспорины и некоторые противоэпилептические препараты. Клиническая значимость этого воздействия пока не определена.

На эффективность соматропина может оказывать влияние сопутствующая терапия другими гормональными препаратами, например гонадотропином, анаболическими стероидами, эстрогенами и гормонами щитовидной железы.

Несовместимость

Исследования на несовместимость не проводились, поэтому препарат Растан® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Способ применения и дозы

П/к, медленно, 1 раз в сутки, обычно на ночь. Следует менять места инъекций для профилактики развития липоатрофии.

Дозы подбирают индивидуально, с учетом выраженности дефицита гормона роста, массы или площади поверхности тела, эффективности в процессе терапии.

У детей при недостаточной секреции гормона роста рекомендуется доза — 25–35 мкг/кг/сут (0,07–0,1 МЕ/кг/сут), что соответствует 0,7–1 мг/м2/сут (2–3 МЕ/м2/сут). Лечение начинают как можно в более раннем возрасте и продолжают до полового созревания и/или до закрытия зон роста костей. Возможно прекращение лечения при достижении желаемого результата.

При синдроме Шерешевского-Тернера рекомендуется доза 50 мкг/кг/сут (0,14 МЕ/кг/сут), что соответствует 1,4 мг/м2/сут (4,3 МЕ/м2/сут). При недостаточной динамике роста может потребоваться коррекция дозы до 67 мкг/кг/сут (0,2 МЕ/кг/сут), что соответствует 2 мг/м2/сут (6 МЕ/м2/сут).

При ХПН у детей, сопровождающейся задержкой роста, рекомендуется доза 45–50 мкг/кг/сут (0,14 МЕ/кг/сут), что соответствует 1,4 мг/м2/сут (4,3 МЕ/м2/сут). При недостаточной динамике роста может потребоваться коррекция дозы.

При дефиците гормона роста у взрослых начальная доза составляет 0,15–0,3 мг/сут (что соответствует 0,45–0,9 МЕ/сут) с последующим увеличением в зависимости от эффекта. При титровании дозы в качестве контрольного показателя может использоваться концентрация ИФР-1 в плазме крови. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, но не превышает, как правило, 1 мг/сут, что соответствует 3 МЕ/сут.

Пожилым рекомендуются более низкие дозы.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). Используемый флакон (картридж), шприц-ручку одноразового применения хранить при температуре 2–8 °C в течение 28 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

Раствор для подкожного введения 1 мл
активное вещество:
соматропин 5 мг (15 МЕ)
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8,7 мг; натрия цитрата дигидрат — 2,94 мг; полисорбат 20 — 4 мг; фенол — 2,5 мг; кислота лимонная (1М раствор) — до pH 6,0–6,5; вода для инъекций — до 1 мл

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 5 мг/мл (15 МЕ/мл).

По 3 мл в картридже из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренном плунжерной пробкой с одной стороны и колпачком алюминиевым с элементом эластомерным с другой стороны. 1 или 5 картриджей помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ-пленки и фольги алюминиевой. 1 контурную ячейковую упаковку помещают в пачку из картона.

По 3 мл в картридже бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренном плунжерной пробкой с одной стороны и колпачком алюминиевым с элементом эластомерным с другой стороны. Картридж вмонтирован в шприц-ручку БиоматикПен® 2 одноразового применения. По 5 шприц-ручек БиоматикПен® 2 одноразового применения с картриджами в контурной ячейковой упаковке. По 1 контурной ячейковой упаковке со шприц-ручками или по 1 или 5 шприц-ручке БиоматикПен® 2 одноразового применения с картриджами помещают в пачку из картона.

Производитель

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». 450077, Россия, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85.

www.pharmstd.ru

Фармакодинамика

Растан® содержит в своем составе соматропин - человеческий гормон роста, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК.

Соматропин - анаболический пептид, содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу приблизительно 22000 Да. Аминокислотная последовательность в молекуле соматропина идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста (ГР), вырабатываемого гипофизом.

Фармакодинамика

Стимулирует скелетный и соматический рост, а также оказывает выраженное влияние на метаболические процессы. Стимулирует рост костей скелета, воздействуя на пластинки эпифиза трубчатых костей, костный метаболизм у детей. Способствует нормализации структуры тела посредством увеличения мышечной массы и снижения жировой массы тела. Большинство эффектов соматропина реализуется через инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-1), вырабатывающийся во всех клетках организма (преимущественно клетками печени). Более 90 % ИФР-1 связано с белками (ИФРСБ), из которых наибольшее значение имеет ИФРСБ-3.

У пациентов с дефицитом ГР и остеопорозом заместительная терапия приводит к нормализации минерального состава и плотности костей.

Увеличивает число и размер клеток мышц, печени, вилочковой железы, половых желез, надпочечников, щитовидной железы.

Стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белков, снижает концентрацию холестерина, воздействуя на профиль липидов и липопротеидов.

Подавляет высвобождение инсулина.

Способствует задержке натрия, калия и фосфора.

Увеличивает массу тела, мышечную активность и физическую выносливость.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция соматропина после подкожного введения составляет примерно 80%, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-6 часов.

Распределение

Проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки. Объем распределения соматропина - 0,49-2,11 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках.

Выведение

Выводится почками и через кишечник (в т.ч. 0,1% в неизмененном виде). Период полувыведения после подкожного введения составляет 3-5 часов.

Передозировка

Случаи передозировки неизвестны.

Острая передозировка может привести в начале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. При длительной передозировке могут отмечаться признаки и симптомы, характерные для избытка человеческого ГР - развитие акромегалии и/или гигантизма, а также развитие гипотиреоза, снижение концентрации кортизола в сыворотке крови.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Особые указания

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения пациентов с недостаточностью ГР или с синдромом Шерешевского-Тернера.

Не следует превышать максимально рекомендованную суточную дозу.

Стимуляция продольного роста может проводиться у детей до закрытия эпифизарных зон роста.

Недостаточность гормона роста у взрослых сохраняется в течение всей жизни и нуждается в соответствующем лечении, однако в настоящее время результаты длительной терапии взрослых отсутствуют.

Синдром Шерешевского-Тернера

У пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера во время лечения соматропином рекомендуется проводить мониторинг пропорционального роста верхних и нижних конечностей, и при выявлении усиленного роста дозу препарата необходимо снизить до нижней границы диапазона доз.

У девочек с синдромом Шерешевского-Тернера обычно имеется повышенный риск развития среднего отита, в связи с чем должно осуществляться наблюдение отоларингологом.

Хроническая почечная недостаточность Нарушение роста у детей с ХПН должно быть точно установлено до начала лечения препаратом соматропина при помощи мониторинга роста на фоне оптимальной терапии ХПН в течение одного года. Во время терапии соматропином следует продолжать консервативное лечение ХПН традиционными лекарственными препаратами и, при необходимости, диализом. Во время трансплантации почки терапию соматропином следует прекратить.

Синдром Пуадера-Вилли Отмечались сообщения о летальных случаях у детей с СПВ с недостаточностью ГР, получавших терапию соматропином и имевших как минимум один из следующих факторов риска: ожирение тяжелой степени, дыхательную недостаточность в анамнезе, ночное апноэ или неидентифицированную инфекцию дыхательных путей.

Возможным фактором риска может быть мужской пол пациента.

Пациенты с СПВ при наличии одного или более из перечисленных факторов относятся к группе высокого риска при применении соматропина.

Перед назначением соматропина пациентам с недостаточностью ГР в сочетании с СПВ необходимо рассмотреть соотношение потенциального риска и пользы.

У пациентов с СПВ лечение соматропином должно быть обязательно сопряжено с ограниченной по калорийности диетой. Пациенты с СПВ должны активно следить за своей массой тела как перед применением соматропина, так и во время него.

Опухоли

Пациенты, имеющие в анамнезе злокачественные новообразования, должны быть тщательно обследованы на предмет их рецидива. В случае возникновения или рецидива злокачественного новообразования терапию соматропином следует прекратить.

Пациентам с недостаточностью ГР, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания.

Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением соматропина опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

Сообщалось о развитии вторичных доброкачественных и злокачественных новообразований у пациентов с перенесенным в детском возрасте раком и получающих терапию соматропином. Наиболее частым осложнением являлось развитие внутричерепных опухолей, в частности, менингиомы у пациентов, ранее получавших радиотерапию головы по поводу первичных новообразований. Однако о рецидивах первичных новообразований у этой категории пациентов не сообщалось.

Лейкемия

Сообщалось о развитии лейкемии у детей, получавших лечение соматропином. Взаимосвязь между возникновением лейкемии и терапией соматропином не установлена.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

В случае появления тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты, рекомендуется проведение фундоскопии для выявления возможного отека диска зрительного нерва. При подтверждении диагноза следует оценить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии и, при подтверждении диагноза, терапию соматропином следует прекратить.

На сегодня нет четких указаний по схеме применения гормона роста у пациентов с корригированной внутричерепной гипертензией. Тем не менее опыт клинического применения свидетельствует о том, что возобновление лечения соматропином во многих случаях не приводит к рецидиву внутричерепной гипертензии. Если применение соматропина было возобновлено, необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением симптомов внутричерепной гипертензии.

Эпифизеолиз

У пациентов с эндокринными нарушениями, включая недостаточность ГР, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения у ребенка появилась хромота.

Гипопитуитаризм

Пациенты с гипопитуитаризмом (недостаточностью нескольких гормонов гипофиза) в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находиться под строгим наблюдением.

Функция щитовидной железы

При лечении соматропином было выявлено усиленное преобразование тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), что может служить причиной снижения концентрации Т4 и повышения концентрации Т3 в плазме крови.

У здоровых добровольцев, как правило, концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови оставались в пределах нормы. Воздействие соматропина на концентрацию тиреоидных гормонов может иметь клиническую значимость у пациентов с центральным субклиническим гипотиреозом, у которых потенциально может развиться гипотиреоз. С другой стороны, у пациентов, получающих тироксин в качестве заместительной гормональной терапии, может развиться гипертиреоз. Исходя из этого, рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы после начала терапии соматропином, а также при каждом изменении его дозы. Отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Образование антител к соматропину

Возможно образование антител к соматропину. Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда пациент не отвечает на терапию.

Чувствительность к инсулину

Соматропин снижает чувствительность к инсулину, особенно в больших дозах у пациентов с высокой чувствительностью, что может вызвать развитие гипергликемии у пациентов с неадекватной секрецией инсулина.

Таким образом, могут быть обнаружены ранее не диагностированные нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.

У всех пациентов, получающих соматропин, необходим периодический мониторинг концентрации глюкозы, особенно у пациентов с высоким риском возникновения сахарного диабета: у пациентов с ожирением, синдромом Шерешевского-Тернера, семейным анамнезом сахарного диабета, при приеме ГКС или имевшемся ранее нарушении толерантности к глюкозе. В ходе лечения соматропином более тщательный мониторинг необходим пациентам с диагностированным сахарным диабетом 1 или 2 типа или с нарушением толерантности к глюкозе (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У таких пациентов следует оценить необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов при назначении соматропина.

Сколиоз

У некоторых детей в период чрезмерно быстрого роста (особенно часто у детей с СПВ) может наблюдаться прогрессирование сколиоза. В течение всего периода лечения соматропином должен проводиться мониторинг для выявления признаков сколиоза. Однако имеющиеся данные говорят о том, что терапия соматропином не влияет на частоту или тяжесть развития сколиоза.

Панкреатит

По сравнению со взрослыми, у пациентов детского возраста, получающих терапию соматропином, может повышаться риск развития панкреатита. Несмотря на редкость данного осложнения, следует проявлять повышенное внимание к пациентам детского возраста с болями в животе.

Ожирение

У пациентов с ожирением более вероятно возникновение нежелательных явлений при введении доз, рассчитанных по массе тела.

Гиперэстрогения у женщин

Женщинам с гиперэстрогенией или женщинам, принимающим перорально эстрогены, может понадобиться назначение более высоких доз соматропина, чем мужчинам.

Пожилой возраст

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию соматропина и, следовательно, увеличивается вероятность развития побочных эффектов. Поэтому целесообразно применение меньшей начальной дозы и более медленное увеличение дозы препарата.

Опыт лечения соматропином пациентов старше 60 лет отсутствует.

Ургентные состояния

Безопасность продолжения терапии соматропином у пациентов с тяжелыми заболеваниями, связанными с осложнениями после открытых операций на сердце или брюшной полости, множественных травм, связанных с несчастными случаями, а также пациентов с острой дыхательной недостаточностью, получающих заместительную терапию по зарегистрированным показаниям, у которых в процессе терапии появились упомянутые заболевания, не установлена. Поэтому соотношение потенциального риска и пользы продолжения терапии соматропином у пациентов в ургентном состоянии, должно быть тщательно оценено.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Растан® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

13 аналогов

Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты