Атгам® (Atgam®)

в ампулах по 5 мл; в пачке картонной 5 ампул.

Лимфоцитарный Ig (антитимоцитарный лошадиный глобулин), представляющий собой очищенный, концентрированный и стерильный гамма-глобулин, в основном мономерный IgG, полученный из гипериммунной сыворотки лошадей, иммунизированных T-лимфоцитами человека.

Является избирательным иммунодепрессантом в отношении лимфоцитов, снижает количество циркулирующих тимусзависимых лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана. Антилимфоцитарное действие отражает изменение функции T-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет и участвующих в гуморальном иммунном ответе.

Также содержит в небольшой концентрации антитела против др. форменных элементов крови. У обезьян rhesus и cynomolgus снижал количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов, уменьшал количество циркулирующих лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами барана, но обычно не приводил к развитию резкой лимфопении.

При назначении вместе с др. иммунодепрессивными ЛС (антиметаболиты и ГКС) образование у больного собственных антител к лошадиному гамма-глобулину минимально.

При назначении в режиме поддерживающей терапии при апластической анемии у больных, которым не показана пересадка костного мозга, вызывает полную или частичную гематологическую ремиссию. В контролируемых исследованиях у больных через 3 мес более часто вызывал улучшение по сравнению со стандартным поддерживающим лечением. Улучшение характеризовалось стабильным увеличением показателей в анализах периферической крови и уменьшением потребности в гемотрансфузиях.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у больных после пересадки почек. Острый период отторжения трансплантата у больных с пересадкой почек, задержка первого эпизода реакции отторжения (в составе комбинированной иммунодепрессивной терапии).

Апластическая анемия у больных, которым не показана пересадка костного мозга.

Гиперчувствительность (в т.ч. к лошадиным белкам).C осторожностью. Беременность, период лактации.

Аллергические и иммунопатологические реакции: часто - лихорадка (51%), озноб (16%), кожная сыпь (27%); иногда (5-10%) - симптомы, схожие с сывороточной болезнью, диспноэ/апноэ, артралгия, боль в груди, боку, спине; до 5% - миалгия, боль в ногах, эозинофилия, снижение АД, сопровождающееся тахикардией, анафилактический шок, ангионевротический отек, ларингоспазм, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения (30%), лейкопения (14%); до 5% - нейтропения, гранулоцитопения, анемия, панцитопения, гемолиз или гемолитическая анемия, увеличение или разрыв селезенки, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной артерии, носовое кровотечение.

Со стороны ССС: повышение АД, отек легких (до 5%).

Со стороны пищеварительной системы: иногда (5-10%) - тошнота и/или рвота, диарея; до 5% - желудочно-кишечное кровотечение, перфорация желудка или кишечника, изъязвление слизистой оболочки полости рта и глотки, изменения функциональных проб печени, боли в эпигастральной области, боль в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, слабость, судороги, обморочные состояния, спутанность сознания и дезориентация, головокружение, нарушения координации движений, тремор, ригидность мышц, парестезии (до 5%).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (5-10%), острая почечная недостаточность (до 5%).

Местные реакции: отек и гиперемия в месте введения (до 5%).

Прочие: гипергликемия, отеки, усиление потоотделения.

Реакции, связанные с иммунодепрессией: инфекционные заболевания, вызванные Herpes simplex, вирусный гепатит, лимфоаденопатия (до 5%).Передозировка. Наибольшая разовая суточная доза, использованная у пациента с трансплантацией почек - 7 г (в концентрации 10 мг/мл), что приблизительно в 7 раз превышает рекомендуемую общую дозу и инфузионную концентрацию. В этом случае применение препарата не привело к появлению симптомов острой интоксикации. Наибольшее число доз (1 доза - 10-20 мг/кг/сут), которое может быть введено одному больному, до настоящего момента не определено. Некоторым больным после трансплантации почки вводилось до 50 доз в течение 4 мес, др. получали 28-дневный курс из 21 дозы, и для лечения острой реакции отторжения требовалось 3 и более курсов лечения. Количество случаев токсических проявлений не увеличивалось ни в одной из использованных схем.

Раствор с концентрацией до 4 мг/мл сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих растворителей: 0.9% раствор NaCl; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.225% NaCl; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0.45% NaCl. Добавление к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка.

Растворы для инфузий с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор готовится заранее, то его рекомендуется хранить в холодильнике. Даже при хранении в холодильнике общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузий).

В/в, реципиенты почечных трансплантатов: взрослым — 10–30 мг/кг/сут, детям — 5–25 мг/кг/сут. Атгам используют с целью отсрочки первого приступа отторжения и во время первого приступа отторжения. Большинству больных с острой реакцией отторжения Атгам назначали впервые с момента пересадки.

Обычно применяют в сочетании с азатиоприном и кортикостероидами, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях препарата Атгам следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать больного в отношении симптомов аллергических реакций. Задержка отторжения трансплантата: постоянная доза — 15 мг/кг/сут в течение 14 дней, затем через день в течение 14 дней, всего 21 доза в течение 28 дней. Вводить первую дозу не ранее чем за 24 ч до или не позднее 24 ч после трансплантации. Лечение отторжения: введение первой дозы может быть отложено до диагностики первого приступа отторжения. Рекомендуемая доза — 10–15 мг/кг/сут в течение 14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день до достижения общего количества доз, равного 21.

Апластическая анемия: рекомендуемая доза — 10–20 мг/кг/сут в течение 8–14 дней. Дополнительно препарат может вводиться через день в течение 14 дней до достижения общего количества доз, равного 21. Поскольку с назначением препарата Атгам может быть связана тромбоцитопения, больным, получающим этот препарат по поводу апластической анемии, может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Приготовление раствора.

Вводимые парентерально препараты должны подвергаться осмотру на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Однако, поскольку Атгам является гамма-глобулиновым препаратом, он может быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или слегка розоватым или коричневатым, а также может образовывать легкие гранулярные или хлопьевидные частицы во время хранения. Флакон с препаратом Атгам (разбавленным или неразбавленным) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Для в/в инфузии следует добавить общую суточную дозу Атгама к стерильному разбавителю (см. «Совместимость и стабильность»), избегая контакта неразбавленного Атгама с наружным воздухом. Концентрация не должна превышать 4 мг/мл. Перемешать раствор, осторожно покачивая или вращая флакон.

Введение.

Разбавленный препарат Атгам до инфузии следует нагреть до комнатной температуры. Наиболее удобным местом введения для препарата Атгам является артериовенозный анастомоз или шунт или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение осуществляется по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0,2 до 1 мк. Фильтр в инфузионной системе следует использовать во всех случаях введения препарата Атгам для предупреждения введения нерастворимых частиц, которые могут образоваться при хранении. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебитов и тромбоза. Продолжительность введения дозы препарата должна быть не менее 4 ч. Во время введения препарата возле кровати больного следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Постоянно наблюдать за больным на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.

Совместимость и стабильность.

Раствор Атгама с концентрацией до 4 мг/мл сохраняет физическую и химическую стабильность до 24 ч при использовании следующих разбавителей: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0,225% хлорида натрия; раствор для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия. Добавление препарата Атгам к раствору декстрозы для инъекций не рекомендуется, поскольку низкая солевая концентрация может вызвать образование осадка. Растворы для инфузий с выраженной кислой реакцией среды могут также привести через некоторое время к физической нестабильности. Если раствор препарата готовится заранее, то его рекомендуется хранить в холодильнике. Даже при хранении в холодильнике общее время хранения раствора не должно превышать 24 ч (включая время инфузии).

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Каждая партия препарата проходит проверку на образование розеток между периферическими лимфоцитами человека и эритроцитами барана in vitro. Определяется активность антител против эритроцитов и тромбоцитов человека и контролируется соответствие этих величин допустимым пределам. Выпускаются только партии с отрицательными результатами тестов в отношении сывороточных антител к белкам человека, антител к базальной клубочковой мембране и пирогенов.

Использовать препарат должны только врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии при трансплантации почек или у больных с апластической анемией. Больные должны находиться на лечении в отделениях, оснащенных соответствующим лабораторным и медицинским оборудованием и укомплектованных квалифицированным персоналом.

Точные методы определения активности препарата не разработаны, и его активность может варьировать от партии к партии.

Не установлена эффективность применения у больных апластической анемией, которым показана трансплантация костного мозга, или у больных апластической анемией, развившейся вследствие злокачественных новообразоований, болезней накопления, миелофиброза, синдрома Фанкони, или у больных, которые подверглись воздействию миелотоксичных агентов или радиации.

К настоящему времени эффективность и безопасность применения препарата в др. случаях, кроме пересадки почек и апластической анемии, не оценивалась.

Перед первой инфузией препарата рекомендуется провести тест с в/к введением 0.1 мл в разведении 1:1000 (5 мкг лошадиного IgG) в 0.9% растворе NaCl с одновременным введением 0.9% раствора NaCl симметрично на противоположной стороне туловища в качестве контроля. Для кожных тестов нужно использовать только свежеразведенный раствор. Наблюдение за больным и осмотр места инъекции следует осуществлять каждые 15-20 мин в течение 1 ч после введения. Местная реакция в 10 мм и более с волдырем, или эритемой, или и тем и другим, как с образованием, так и без образования псевдоподий и зуда, с объективно выявляемым отеком должна расцениваться как положительная реакция. Чувствительность и специфичность этого теста клинически не доказаны. Аллергические реакции, такие как анафилактический шок, встречались и у больных с негативными кожными тестами. В случае местной положительной реакции на Атгам следует рассмотреть возможность альтернативного лечения. Потенциальные преимущества от применения препарата и возможный риск должны быть тщательно взвешены. Если при наличии положительного кожного теста терапия все же проводится, лечение должно осуществляться при наличии возможностей для проведения интенсивной терапии врачом, хорошо знакомым с лечением угрожающих жизни аллергических состояний.

Системные реакции, такие как генерализованная сыпь, тахикардия, диспноэ, снижение АД или анафилаксия, выраженная и не возвращающаяся к исходному уровню тромбоцитопения или лейкопения, исключают дальнейшее применение препарата.

Так же, как и в случае применения др. ЛС, полученных из крови человека или очищенных с помощью ее компонентов, существует возможность передачи возбудителей различных инфекций.

Обычно применяется в сочетании с азатиоприном и ГКС, которые наиболее часто используются для подавления иммунной реакции. При повторных назначениях следует быть особенно внимательным и тщательно обследовать больного в отношении симптомов аллергических реакций, а также лейкопении, тромбоцитопении или сопутствующей инфекции. В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты возникновения ЦМВ инфекции. Было обнаружено, что этот риск может быть уменьшен путем снижения доз др. совместно назначаемых иммунодепрессивных ЛС. В случае присоединения инфекции незамедлительно назначается соответствующее лечение. Принимая во внимание клинические обстоятельства, врач должен решить, продолжать или не продолжать лечение препаратом.

Эффективность и безопасность не оценивалась во время беременности и в период лактации (при беременности может использоваться только в исключительных случаях), экспериментальных исследований по влиянию препарата на репродуктивную функцию не проводилось. Поскольку большое количество ЛС выводятся с грудным молоком и существует потенциальный риск серьезных неблагоприятных реакций для грудных детей, использовать в период лактации следует с большой осторожностью.

Опыт применения препарата у детей ограничен (безопасно применялся в педиатрии у небольшого числа детей при трансплантации почки и у больных апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми для взрослых).

Анафилаксия является нечастым, но серьезным осложнением и может развиться в любой момент лечения препаратом. При этом следует немедленно прекратить инфузию препарата, ввести в/м 0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (1:1000), ГКС, ИВЛ, др. реанимационные мероприятия. Не возобновлять лечение препаратом.

Гемолиз обычно определяется лишь лабораторно. Клинически выраженные проявления гемолиза встречаются редко. Лечение гемолиза включает переливание эритроцитарной массы, при необходимости в/в маннитол, фуросемид, натрия гидрокарбонат и др. инфузионные растворы. Выраженный и непрекращающийся гемолиз требует отмены препарата.

Тромбоцитопения, обычно транзиторная, встречается у больных с трансплантацией почек. Число тромбоцитов обычно возвращается к исходному без прекращения лечения препаратом. У больных апластической анемией может понадобиться переливание тромбоцитарной массы.

Респираторный дистресс-синдром может быть проявлением анафилактоидной реакции. В этом случае необходимо прекратить инфузию препарата, в случае продолжающегося дистресс-синдрома - антигистаминные ЛС, эпинефрин, ГКС.

Боль в грудной клетке, боку, спине может быть проявлением анафилаксии или гемолиза.

Коллапс может свидетельствовать об анафилаксии. Необходимо прекратить инфузию препарата и при необходимости стабилизировать АД вазоконстрикторами.

Озноб и лихорадка - часто встречающиеся побочные эффекты. Возможно профилактическое и/или терапевтическое применение антигистаминных ЛС, антипиретиков или ГКС.

Флебит может быть вызван инфузией препарата в периферические вены, его можно избежать, вводя инфузионный раствор в вены с высокой скоростью кровотока. Приемлемым местом введения является артериовенозный анастомоз.

Зуд и гиперемия кожи можно устранить антигистаминными препаратами.

Симптомы, сходные с сывороточной болезнью, у больных апластической анемией купируются пероральным или в/в введением ГКС. Профилактическое назначение ГКС может снизить частоту этих реакций.

Приготовление и введение раствора: допустимо образование легких гранулярных или хлопьевидных частиц во время хранения. Флакон с препаратом (разбавленным или неразбавленным) не следует встряхивать, поскольку может произойти пенообразование и/или денатурация белка.

Для в/в инфузии необходимо добавить общую суточную дозу к стерильному разбавителю, избегая контакта неразбавленного препарата с воздухом. Концентрация должна не превышать 4 мг/мл. Перемешать раствор, осторожно покачивая или вращая флакон. Разбавленный препарат до инфузии следует нагреть до комнатной температуры. Наиболее удобным местом введения является артериовенозный анастомоз или шунт или центральная вена с высокой скоростью кровотока. Введение осуществляется по инфузионной системе через фильтр с диаметром пор от 0.2 до 1 микрона. Фильтр в инфузионной системе следует использовать во всех случаях введения препарата для предупреждения введения нерастворимых частиц, которые могут образоваться при хранении. Введение в вену с высокой скоростью кровотока сводит к минимуму возможность развития флебита и тромбоза.

Продолжительность введения должна быть не менее 4 ч. Во время введения возле больного следует всегда иметь необходимое реанимационное оборудование. Постоянно наблюдать за больным на предмет возможных аллергических реакций во время инфузии.