ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ

Препарат ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: тромбоцитопения; желудочно-кишечная токсичность; периферическая нейропатия; периферические отеки; кожные реакции; гепатотоксичность; эмбриофетотоксичность.

 Противопоказан при беременности и в период лактации.

Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе «Особые указания»:
- тромбоцитопения;
- желудочно-кишечная токсичность;
- периферическая нейропатия;
- периферические отеки;
- кожные реакции;
- гепатотоксичность.
Опыт применения в клинических исследованиях
Поскольку ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.
Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3-й фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®: N=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; N=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20 %), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®, и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39 по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33 по сравнению с 21%), нейтропения (33 по сравнению с 30%), запор (30 по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25 по сравнению с 20%), тошнота (23 по сравнению с 18%), периферические отеки (23 по сравнению с 17%), рвота (20 по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21 по сравнению с 16%).
Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (HP) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).
Таблица 4
Нежелательные реакции при применении ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3-й степени и 4-й степени)

* Представляет группу предпочтительных терминов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Прекращение лечения
Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ≤1% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®.
Тромбоцитопения. У 3% пациентов, принимавших ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®, и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило <10000/мм3. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до <5000/мм3. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.
Токсические эффекты со стороны ЖКТ. Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и <1% пациентов в группе плацебо.
Сыпь. Сыпь наблюдались у 18% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3-й степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16 и 12% в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.
Расстройства зрения. Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®, и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и <1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции 3-й степени наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.
Другие нежелательные реакции
По доступным данным, полученным за рамками исследования 3-й фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
В базисном исследовании 3-й фазы (N=720) и двойном слепом плапебо-контролируемом исследовании (N=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и группе плацебо: усталость (26 против 24%), снижение аппетита (12 против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12 против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8 против 6%).
Частота возникновения тяжелых (3–4-й степени) форм гипокалиемии была выше в группе ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® (5%), чем в группе плацебо (<1%).
Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®, леналидомид и дексаметазон, редко. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данном описании.

Фармакокинетические взаимодействия
Мощные индукторы CYP3A. Следует избегать одновременного применения ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® с мощными индукторами CYP3A (такими как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® с рифампином понижает Cmaxиксазомиба на 54% и AUC на 74%.
Мощные ингибиторы CYP3A. Совместное применение ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.
Мощные ингибиторы СYР1А2. По данным популяционного анализа фармакокинетики, одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1А2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.
Влияние ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® на ЛС. ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP — 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней, соответствующих иммунореактивных белков. При применении ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® не ожидается развития лекарственных взаимодействий путем подавления или индукции CYP.
Взаимодействия, связанные с переносчиками. Иксазомиб является низкоаффинным субстратом P-gp. Иксазомиб не является субстратом BCRP, MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных ОАТР (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором P-gp, BCRP, MRP2, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ (переносчика органических катионов) 2-го типа, ОАТ (переносчика органических анионов) 1-го и 3-го типа, МАТЕ (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® не ожидается развития лекарственных взаимодействий, связанных с переносчиками.
Пероральные контрацептивы. При одновременном применении ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков-переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
Внутрь, 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 нед 4-недельного цикла. ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® следует принимать по крайней мере за 1 ч до или по крайней мере через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.
Режим дозирования
Рекомендуемые начальные дозы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® составляют 4 мг, принимаемые внутрь 1 раз в неделю в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы леналидомида составляют 25 мг, принимаемые внутрь ежедневно с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла лечения.
Рекомендуемые начальные дозы дексаметазона составляют 40 мг, применяемые в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла лечения.
Таблица 1
Схема применения ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

V — прием лекарственного препарата.
N — отсутствие приема лекарственного препарата.
Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.
Перед началом нового цикла терапии:
- абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере. 1000/мм3;
- количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере 75000/мм3;
- негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1-й степени или ниже, по усмотрению врача.
Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Сопутствующая терапия
Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®, с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса (см. «Побочные действия»).
Задержка приема или пропущенные дозы. В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® препарат следует принять, только если до приема следующей запланированной дозы осталось >72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.
В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.
Указания по изменению дозы
Последовательность уменьшения дозы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.
Таблица 2
Снижение дозы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® вследствие нежелательных реакций

 * Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.
Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.
Таблица 3
Указания по изменению дозы ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При температуре 2–8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Субстанция-порошок.

Эш Стивенс Инк.

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.
Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.
Кардиоэлектрофизиология. ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ® не удлинял интервал QTc при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

Всасывание. После приема внутрь медиана Tmax иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики. AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и Cmax на 69%.
Распределение. Иксазомиб на 99% связывается с белками плазмы и распределяется в эритроциты с соотношением «кровь-плазма», составляющем 10. Vss составляет 543 л.
Выведение. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, системный клиренс составлял около 1,9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. T1/2 в конечной фазе иксазомиба составлял 9,5 дня. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.
Метаболизм. После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и неCYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: ЗА4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 206 (5%), 2С19 (5%) и 2С9 (< 1%).
Выделение. После перорального приема однократной дозы 14С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% — с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3,5% введенной дозы.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23–91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1,2–2,7 м2) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.
Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин <ВГН и ACT>ВГН, или общий билирубин >1–1,5 × ВГН и любое значение ACT) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (N=12), умеренными нарушениями функции печени при дозе 2,3 мг (общий билирубин >1,5–3 × ВГН, N=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1,5 мг (общий билирубин >3 × ВГН, N=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики. Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина > 90 мл/мин, N=18), тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин, N=14) или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (N=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время и после его проведения были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

Лечение: в случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций (см. «Побочные действия»), а также проведение симптоматической терапии. Специфического антидота для применения при передозировке ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ®не существует.

Лицам репродуктивного возраста в период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Во время приема иксазомиба и в течение 3 месяцев после лечения не рекомендуется проводить вакцинацию.
Во время приема препарата не рекомендуется вождение автотранспорта и работа с движущимися механизмами.