Кискали (Kisqali)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светлого серовато-фиолетового цвета, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка «RIC», на другой - «NVR».

Механизм действия

Рибоциклиб - селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivoмонотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и антиэстрогенных средств (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня.

Препарат Кискали показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:

- в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

Исследованиях на животных

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сут была летальной. При дозе 300 мг/кг/сут наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сут отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300 мг/кг/сут. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50 мг/кг/сут.

У кроликов при дозах >30 мг/кг/сут отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальпой смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сут, для эмбриофетального развития - составляла 10 мг/кг/сут.

При дозе 300 мг/кг/сут у крыс и 30 мг/кг/сут у кроликов, системная экспозиция в организме беременного животного (AUC) составляла 13 800 нг х ч/мл и 36 700 нг х ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сут.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии препаратом Кискали и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Кискали следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность

Изучение фертильности у крыс не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сут, на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Кискали на фертильность. Потенциальное влияние препарата Кискали на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Кискали может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности препарата Кискали основана на данных, полученных у 898 пациентов: 568 из них получали препарат Кискали в рекомендуемой дозе 600 мг по схеме лечения (1-21 дни 28-дневного цикла), и в том числе 381 пациент, который получал препарат Кискали в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки.

Данные по безопасности, приведенные ниже, получены в клиническом исследовании III фазы с участием 668 женщин в постменопаузе, рандомизированных в соотношении 1:1 для терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом.

Медиана продолжительности терапии комбинации препарата Кискали с летрозолом составляла 13 месяцев, при этом 58,1% пациентов получали данное лечение >12 месяцев. Уменьшение дозы в связи с нежелательными явлениями (НЯ), независимо от причины, имело место у 44,6% пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом и у 3% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном НЯ, сообщалось у 7,5% пациентов.

получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом, и 2,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЯ, которые привели к досрочному прекращению лечения комбинацией препарата Кискали с летрозолом, были повышение активности АЛТ (2,7%), повышение активности ACT (2,4%) и рвота (1,5%).

О летальных исходах на фоне лечения, независимо от причины, сообщалось в 3 случаях (0,9%) у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1 случаем (0,3%) у пациентов, получавших лечение плацебо в комбинации с летрозолом. Причины смерти при лечении препаратом Кискали в комбинации с летрозолом включали по одному случаю в каждой группе: по показаниям исследования, смерть (по неизвестной причине) и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QT II степени). В одном случае летальный исход был связан с показаниями исследования в группе плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЛР (о которых сообщалось с частотой >20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, головная боль, боль в спине, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.

Сводная таблица ИЛР по данным клинического исследования III фазы

НЛР в клиническом исследовании III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - >10%. «часто» - >1 - <10%, «нечасто» - >0,1% - <1%, «редко» - >0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 6 НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы

Описание отдельных НЛР

Нейтропения

В исследовании III фазы нейтропения была наиболее часто репортируемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести нейтропении, контроль осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены приема препарата и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения приема препарата в связи с нейтропенией была низкой (0,9%).

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с летрозолом (24,0% против 13,6% соответственно), при этом о НЯ 3/4 степени чаще сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом (11,4% против 3,6% соответственно). О временной отмене приема и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 8,4% пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, главным образом, из-за повышения активности АЛТ (5.7%) и/или повышения активности ACT (4,5%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, обусловленное нарушениями ФТП, гепатотоксичностью отмечалось в 3,0% и 0.6% случаев соответственно.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы у 7,5% пациентов из группы, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом и у 2,4% пациентов из группы, получавших плацебо в комбинации с летрозолом наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т.ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене приема в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморока) у 0,9% пациентов, получавших лечение препаратом препаратом Кискали в комбинации с летрозолом.

Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным 3-х ЭКГ) показал, что у 11 пациентов (3,3%) и 1 пациента (0,3%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения QTcF >480 мсек после начала лечения в группе, получавшей лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, и в группе, получавшей лечение плацебо в комбинации с летрозолом, соответственно. Среди пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мсек, медиана времени до появления симптома составила 15 дней и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivoрибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин. индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир. телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приема препарата Кискали с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу препарата Кискали до 200 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора прием препарата Кискали следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3 А) в дозе, применяемой до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы нс может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Кискали, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A. включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата Кискали в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Кискали и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента С YP1А2 кофеина с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC <в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия

Препарат Кискали можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высокими содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (СmaxСГО: 1,00; 90% ДИ: 0.898, 1,11; AUCinf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата Кискали с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое лекарственное взаимодействие

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Лечение препаратом Кискали следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Режим дозирования

Общая целевая популяция

Рекомендуемая доза препарата Кискали для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно с препаратом Кискали следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром.

Применение препарата Кискали не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Кискали или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата Кискали следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Коррекция дозы

Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата

Кискали.

Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены в таблице 1.

Таблица 1 Указания но изменению рекомендуемой дозы при НЛР

*Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сут, следует отменить препарат

В таблицах 2. 3, 4 и 5 представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Кискали для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае.

Таблица 2 Изменение дозы и применение при гематологической токсичности

★Нейтропения 3 степени с единственным эпизодом лихорадки >38,3 С (или) выше 38'С в течение более часа и/или сопровождающаяся инфекцией

Градация степени токсичности согласно СТСАЕ 4.03 версии СТСАЕ=Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений.

Таблица 3 Изменение дозы и применение при генатобилиарной токсичности

Таблица 4 Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT

Таблица 5 Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности*

Изменение дозы препарата Кискали при использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Кискали следует уменьшить до 200 мг 1 раз/сут. При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Кискали следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов данной категории.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400 мг. Применение препарата Кискали у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше

Данные по применению препарата Кискали у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены, безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена. Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещество: рибоциклиб (в виде рибоциклиба сукцината) - 200.00 мг (254,40 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 67,44 мг, гипролоза низкозамещенная - 48.12 мг, кросповидон (тип А) - 42,04 мг, магния стеарат - 14.82 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,18 мг;

оболочка: премикс оболочки белый - 16.804 мг, премикс оболочки черный - 0,249 мг, премикс оболочки красный - 0,146 мг;

премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;

премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая; премикс оболочки красный:поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. По 14 или 21 таблетке в блистер из ПТФХЭ/ПВХ и алюминиевой фольги или из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Производство готовой лекарственной формы

Новартис Сингапур Фармасьюгикал Мэньюфекчуринг ПТЕ. ЛТД, Туас-Бей-лейн 10, 637471 Сингапур, Сингапур / Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., 10 Tuas Bay Lane, 637461, Singapore, Singapore

Первичная упаковка

Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Novartis Pharma Produktions GmbH. Oflinger Str. 44, 79664 Wehr. Germany

Вторичная упаковка I выпускающий контроль качества

Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Novartis Pharma Produktions GmbH, Oflinger Str. 44, 79664 Wehr, Germany

Общество с ограниченной ответственностью «СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД» («ООО «СКОПИНФАРМ»), Рязанская обл., Скопинский район, Успенское сельское поселение, севернее с. Успенское, Россия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить ПРЕТЕНЗИИ II ИНФОРМАЦИЮ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ МОЖНО 110 СЛЕДУЮЩЕМУ

АДРЕСУ В РОССИИ:

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

тел. (495) 967 12 70
факс (495) 967 12 68

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также но следующему адресу:

ООО «СКОПИНФАРМ» 391800, Россия. Рязанская область, Скопинский район, с. Успенское.
Тел.+7 (49156) 2-03-09
Тел./факс: +7 (49156) 2-28-44

Отпускают по рецепту.

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы СОК4/циклин-О1 и СЭКб/циклин-ОЗ в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC50) соответственно.

В исследованиях на клетках рибоциклиб ингибирует СОК4/6-зависимую пролиферацию pRb при средней IC50, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб вызывает остановку перехода клеток из Gl-фазы в S-фазу клеточного цикла, что определяется с помощью проточной цитометрии при средней IC50, составляющей 0,11 мкмоль (47.8 нг/мл). Рибоциклиб также ингибирует клеточную пролиферацию, измеренную с помощью захвата бромодезоксиуридина (BrdU) при значении IC50, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Сходные значения IC50, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферации подтверждают, что блокада фосфорилирования pRb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из Gl-фазы в S-фазу с последующим ингибированием клеточной пролиферации. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ) проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 267 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

После приема в рекомендуемой дозе 600 мг рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,87 мсек [90% Доверительный Интервал (ДИ): 21.6. 24,1J при среднем значении максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) в равновесном состоянии 2237 нг/мл.

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенными солидными опухолями или лимфомами после приема внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами Сmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Тmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С max И ПЛОЩАДИ ПОД КрИВОЙ “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Сmax среднее геометрическое отклонение (СГО): 1.00; 90% ДИ: 0,898, 1.11; AUCinf СГО: 1,06; 90%ДИ: 1,01, 1,12) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [|4С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и Ml (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39%, 8,60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2,78% принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т1/2) находится в пределах от 29,7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [14С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней;

в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейностъ/нелинейностъ

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Сmax и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени исследования не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ>90 мл/мин/1,73 м2), 76 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1.50 для Сmax; 1,32 для AUCinf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,34 для Сmax; 1,29 для AUCinf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную

экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы. Пациенты в возрасте >65 лет

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс легрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте >65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте >75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

О случаях передозировки препаратом Кискали у человека не сообщалось. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Нейтропения

У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3%), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6% пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализизации или уменьшения до <3 степени) составляла 15 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, у 1,5% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом Кискали следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Кискали, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 2 раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Кискали не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки >38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Кискали следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (10,2% против 1,2%) и активности ACT (6,9% против 1,5%) 3 или 4 степени в группах, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом и в сочетании плацебо плюс летрозол соответственно.

В клиническом исследовании III фазы и исследовании lb фазы при терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,8% (31/37) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 57 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или <2 степени) составляла 24 дня в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН. с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 4 (1,2%) пациентов; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 дней после отмены препарата

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Кискали. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 3 раздела «Способ применения и дозы»). Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2хВТН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до 3 *ВГН) коррекция дозы препарата Кискали не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3хВГН) - если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от>3 до 5хВГН), препарат Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Кискали в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5хВГН) - если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Кискали не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20*ВГН) - применение препарата Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20><ВГН) препарат Кискали следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

У пациентов при концентрации общего билирубина >2хВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3хВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Кискали следует отменить.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трех ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой maxикардии типа «пируэт» не сообщалось.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискачи следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии препаратом Кискали необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc. включая:

- синдром удлинения интервала QT;

- неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

- изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 4 раздела «Способ применения и дозы»).

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

- Лечение препаратом Кискали следует отменить.

- Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

- Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, то применение препарата Кискали следует прервать до длины QTcF <4 81 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

- временно прекратить лечение препаратом Кискали.

- если QTcF сократился до <4 81 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой maxикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат Кискали следует окончательно отменить.