Рапиклав® (Rapiclav®)

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с гравировкой "R 1" на одной стороне. На поперечном разрезе: ядро от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

- Инфекции верхних дыхательных путей (ключая инфекции ЛОР-органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes.

- Инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pnemoniae, Haemophilus influenza и Moraxella catarrhalis.

- Инфекции мочеполового тракта, например цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae (преимущественно Escherichia coli), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываема Neisseria gonorrhoeae.

- Инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides.

- Инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus,при необходимости проведения длительной терапии.

- Одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом.

- Другие смешанные инфекции (например, септический аборт, акушерский сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом "Рапиклав®", поскольку амоксициллин является одним из его активных компонентов.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьируется в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности.

- Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе;

- предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе;

- детский возраст до 12 лет или масса тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы);

- нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

С осторожностью:

Нарушение функции печени.

В исследованиях репродуктивной функции у животных комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой при пероральном и парентеральном введении не обладала тератогенным действием.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия амоксициллином с клавулановой кислотой может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных.

Препарат "Рапиклав®" не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат "Рапиклав®" можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств активных компонентов этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их встречаемости. Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Суперинфекции

Часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению) и обратимая тромбоцитопения.

Очень редко: обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.

Аллергические реакции

Нечасто: ложная сыпь, зуд, крапивница.

Редко: многоформная эритема.

Очень редко: ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны нервной системы

Нечасто: головокружения, головная боль.

Очень редко: судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Взрослые:

Очень часто: диарея.

Часто: тошнота, рвота.

Дети:

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Вся популяция: тошнота наиболее часто возникала при применении высоких доз препарата.

Нечасто: нарушение пищеварения.

Очень редко: антибиотико-ассоциированный колит (в т.ч. псевдомембранозный и геморрагический), гастрит, стоматит, черный "волосатый" язык.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: умеренное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Очень редко: гепатит и холестатическая желтуха (отмечались при совместном применении с другими пенициллинами и цефалоспоринами), повышение концентрации билирубина и/или повышение активности щелочной фосфатазы.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у мужчин и у пожилых пациентов, и могут быть связаны с длительной терапией, обычно возникают во время или вскоре после окончания лечения, но у некоторых пациентов они развиваются лишь через несколько недель после окончания лечения. Данные нежелательные явления очень редко возникают у детей. Обычно нежелательные реакции со стороны печени являются обратимыми. Крайне редко, у пациентов с серьезными предшествующими заболеваниями или у тех, кто получал потенциально гепатотоксичные препараты, они могут быть довольно тяжелыми вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко: интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Одновременное применение препарата "Рапиклав®" и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата "Рапиклав®" и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций.

В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пеницилллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата "Рапиклав®" и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата. 

Препарат "Рапиклав®", оказывая влияние на кишечную микрофлору, может приводить к снижению всасывания эстрогенов из желудочно-кишечного тракта, в результате чего возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов.

У пациентов, принимающих микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.

В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения препарата "Рапиклав®" с антикоагулянтами, протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата "Рапиклав®"; может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

Для приема внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и функции почек пациента.

Для оптимальной абсорбции и уменьшения возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта препарат "Рапиклав®" рекомендуется принимать в начале приема пищи.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Продолжительность лечения острого неосложненного среднего отита составляет 5-7 дней. При необходимости возможно проведение ступенчатой терапии (в начале парентеральное введение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в соответствующей лекарственной форме с последующим переходом на пероральный прием препарата).

Взрослые и дети старше 12 лет или с массой тела более 40 кг

По 1 таблетке 875 мг/125 мг 2 раза в сутки.

Дети младше 12 лет с массой тела менее 40 кг

Данная лекарственная форма не предназначена для применения у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования не требуется. У пожилых пациентов с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как это указано ниже для взрослых с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Таблетки 875 мг/125 мг следует применять только у пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин, при этом коррекции режима дозирования не требуется.

В большинстве случаев по возможности следует отдавать предпочтение парентеральной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени. Недостаточно данных для изменения в рекомендации доз у таких пациентов.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

таблетки, покрытые оболочкой 250 мг+125 мг 250 мг+125 — 2 года.

таблетки, покрытые оболочкой 500 мг+125 мг 500 мг+125 — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активные вещества:

Амоксициллина тригидрат - 1057,430 мг в пересчете на амоксициллин - 875,000 мг.

Калия клавуланат (в виде смеси с целлюлозой микрокристаллической в соотношении (1:1) (Авицел)) - 332,830 мг, в пересчете на клавулановую кислоту - 125,000 мг.

Вспомогательные вещества:

ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел PH 200) 48,440 мг, магния стеарат 10,500 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol®) 26,830 мг, кремния диоксид коллоидный (Аэросил-200) 13,970 мг,

пленочная оболочка таблетки: гипромеллоза 16,000 мг, дибутилфталат 3,520 мг, тальк очищенный 1,760 мг, титана диоксид 8,720 мг.

По 7 контурных безъячейковых упаковок в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Препарат Рапиклав® представляет собой комбинацию амоксициллина - полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности и клавулановой кислоты - необратимого ингибитора β-лактамаз. Амоксициллин подвергается разрушению β-лактамазами, поэтому в спектр его антибактериальной активности не входят микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы.

Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Клавулановая кислота образует стойкий инактивированный комплекс с указанными ферментами и обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамположительные аэробы:

Bacillis anthracis

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Nocardia asteroides

Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1

Streptococcus agalactiae1,2

Streptococcus pyogenes1,2

Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2

Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину)

Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)

Грамположительные анаэробы:

Clostridium spp.

Peptococcus niger

Peptostreptococcus magnus

Peptostreptococcus micros

Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы:

Bordetella pertussis

Helicobacter pylori

Neisseria gonorrhoeae

Pasterurella multocida

Vibrio cholerae

Haemophilus influenzae1

Moraxella catarrhalis1

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis)

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Прочие:

Borrelia burgdorferi

Leptospira icterohaemorrhagiae

Treponema pallidum

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамотрицательные аэробы:

Escherichia coli1

Klebsiella pneumoniae1

Klebsiella oxytoca

Klebsiella spp.

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Proteus spp.

Salmonella spp.

Shigella spp.

Грамположительные аэробы:

Corynebacterium spp.

Streptococcus pneumonia1,2

Enterococcus faecium

Streptococcus spp. группы viridans

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter spp.

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Hafnia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Yersinia enterocolitica.

Прочие:

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia psittaci

Chlamydia spp.

Coxiella burnetti

Mycoplasma spp.

1 - для данных бактерий, была продемонстрирована клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

2 - штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы.

Всасывание

Амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после перорального приема. Абсорбция амоксициллина и клавулановой кислоты оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Ниже показаны фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в исследованиях. Основные фармакокинетические параметры

Сmах - максимальная концентрация в плазме крови.

Тmах - время достижения максимальной концентрации в плазме крови.

AUC- площадь под кривой зависимости концентрация-время.

Т1/2 - период полувыведения.

При применении амоксициллина и клавулановой кислоты концентрации амоксициллина в плазме сходны с таковыми при пероральном приеме эквивалентных доз одного амоксициллина.

Распределение

Терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (легких, органах брюшной полости; жировой, костной и мышечной тканях; плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; коже, желчи, гнойном отделяемом, мокроте).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных кумуляция амоксициллина и клавулановой кислоты не обнаружена.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. В экспериментальных исследованиях установлено, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

Около 10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, желудочно-кишечным трактом и с выдыхаемым воздухом.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60% амоксициллина и около 40% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после приема препарата.

Симптомы: могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водноэлектролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение: симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водноэлектролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока с помощью гемодиализа.

Перед началом лечения препаратом "Рапиклав®" необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены.

Описаны серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции (в том числе кожных аллергических реакций) необходимо прекратить лечение препаратом "Рапиклав®" и начать соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно принять соответствующие меры (введение эпинефрина). Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат "Рапиклав®" не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызвать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом "Рапиклав®" может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибактериальных препаратов, степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибактериальных препаратов. Если диарея длительная и имеет выраженный характер, лечение должно быть прекращено, а пациент должен быть обследован. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

В целом, препарат "Рапиклав®" переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. Во время длительной терапии препаратом "Рапиклав®" рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворения.

При необходимости одновременного применения препарата с непрямыми антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться; может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов. Препарат "Рапиклав®" следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Если клиренс креатинина менее 30 мл/мин, данная дозировка у таких пациентов не применяется.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия, преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

В ходе терапии препаратом "Рапиклав®" необходимо помнить о возможном развитии суперинфекции (обычно вызванной бактериями рода Pseudomonas или грибами рода Candida). В этом случае следует прекратить терапию препаратом "Рапиклав®" и/или назначить соответствующее лечение.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Прием препарата "Рапиклав®" внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозоксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Необходимо использовать таблетки в течение 30 дней с момента вскрытия упаковки из фольги.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Поскольку при применении препарата "Рапиклав®" могут возникнуть побочные действия со стороны центральной нервной системы, пациентов необходимо предупредить о мерах предосторожности при управлении транспортными средствами или работе с движущимися механизмами.