Риоцигуат (Riociguat)

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:

• неоперабельная ХТЭЛГ;

• персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

• идиопатическая ЛАГ;

• наследственная ЛАГ;

• ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

• повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

• беременность и период грудного вскармливания;

• возраст до 18 лет;

• одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме;

• одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;

• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует);

• тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., опыт клинического применения отсутствует);

• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует)

Адекватные и контролируемые исследования у человека не проведены. Во время проведения лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Нет сведений о проникновении в грудное молоко человека, но проникает в молоко животных. Не применять!

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).
  

• Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

• Нарушения со стороны сердца и сосудов: часто - учащенное сердцебиение, снижение артериального давления.

• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа, нечасто - легочное кровотечение.

• Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота, часто - гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

• Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки.

Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом.

Для приема внутрь.

Риоцигуат может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в сутки с интервалом примерно 6-8 часов, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Максимальная суточная доза препарата составляет 7,5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата, следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).

При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NО.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) риоцигуата, Cmax снижалась до минимального предела (снижение на 35 %). Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45 %) и через кишечник (48-59 %). От 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % - через кишечник.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

При лечении препаратом риоцигуат риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение риоцигуата с сильнодействующими ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия риоцигуата.

Одновременное применение препарата риоцигуата с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие риоцигуата. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы риоцигуата.

Популяции пациентов, исследования у которых не проводились

Риоцигуат не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:

• пациенты с систолическим артериальным давлением менее 95 мм рт. ст. на момент начала лечения;

• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С);

• пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

• у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию (см. раздел "Особые указания");

• у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию (см. раздел "Особые указания");

• при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия");

• у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);

• у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В);

• у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).