Фармакологические группы:
Показания
метастатический почечно-клеточный рак;
печеночно-клеточный рак;
местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду
Противопоказания к применению
повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Сорафениба тозилата в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ССС: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение АД; часто — ХСН*; ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы; нечасто — гипертонический криз*; редко — удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: часто — ринорея, дисфония; нечасто — явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (в т.ч. пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит; нечасто — экзема, мультиформная эритема; частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, запор; часто — стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ*, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; редко — лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия; нечасто — синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Психические нарушения: часто — депрессия.
Со стороны органа слуха: часто — звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна — рабдомиолиз, некроз челюсти.
Со стороны урогенитальной системы: часто — почечная недостаточность, протеинурия; редко — нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз; нечасто — гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна — ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия; нечасто — дегидратация, транзиторное повышение активности ЩФ; отклонение от нормального значения MHO и протромбина.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, животе, костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела; часто — астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
*Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто либо реже чем нечасто.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Фармакодинамика
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека.
Фармакокинетика
После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%. T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Css сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение Cmax/Cmin составляет менее 2.
Всасывание и распределение. Cmax сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние Cmax и AUC увеличиваются непропорционально. Связь с белками — 99,5%.
Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид — обладает in vitroактивностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% — с калом, 19% — с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (Cl креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у больных без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Отзывы