Телаванцин (Telavancin)

Телаванцин гидрохлорид представляет собой не совсем белый или слегка окрашенный аморфный порошок с молекулярной массой 1755,6 (свободное основание). Обладает высокой липофильностью и мало растворим в воде.

Антибактериальное, бактерицидное.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

В/в.

Повышенная чувствительность к телаванцину, острая почечная недостаточность, терминальная стадия почечной недостаточности, одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина, детский возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания.

Применение телаванцина противопоказано при беременности, т.к. отсутствует клинический опыт применения у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Нe установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с грудным молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с применением телаванцина (возникавшими у >1% пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ, зуд, сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций в соответствии с рекомендацией ВОЗопределялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — грибковые инфекции; нечасто — псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия; часто — головная боль, головокружение; нечасто — агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто — раздражение глаз, нечеткое зрение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах; редко — глухота.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, ХСН, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: нечасто — гиперемия, повышение АД, снижение АД, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — запор, диарея, рвота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — эритема, отек лица, гипергидроз, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечасто — олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, озноб; нечасто — астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отек, боль, пирексия, синдром «красного человека».

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности АЛТ, АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для в/в введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику ЛС, метаболизируемых изоферментами CYP1A2, CYP2С9, CYP2C19 и CYP2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свертывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 ч после введения телаванцина, назначенного 1 раз в 24 часа. Образцы крови для коагуляционных тестов следует отбирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние.

Тесты, на которые телаванцин оказывает влияние: ПВ/МНО, АЧТВ, активированное время свертывания, анализ коагуляции, основанной на активности X фактора.

Тесты, на которые телаванцин не оказывает влияние: тромбиновое время, время свертывания цельной крови по Ли-Уайту, агрегационная способность тромбоцитов, хромогенный анализ анти-Ха фактора, хромогенный (функциональный) анализ X-фактора, время кровотечения, D-димер, продукты деградации фибрина.

По рецепту

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метицилллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 ч.

В отношении более чем 90% таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus eguisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни МПК были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях, вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном в/в введении в дозе 5–12,5 мг/кг и многократном — в дозе 7,5–15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигались на третьи сутки введения телаванцина.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина у взрослых добровольцев (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 ч) после проведения однократной (N=42) и многократных (N=36) 60-минутных в/в инфузий составили: C_max (мкг/мл) — 93,6±14,2 и 108±26; AUC_0–∞ (мкг·ч/мл) — 747±129 и «−» (данные отсутствуют); AUC_0–24 (мкг·ч/мл) — 666±107 и 780±125; T_1/2 (ч) — 8±1,5 и 8,1±1,5; клиренс (мл/ч/кг) — 13,9±2,9 и 13,1±2; V_SS (мл/кг) — 145±23 и 133±24.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной в/в инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max составляла до 108±26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз в сутки, вводимой в течение 1 ч (T_max) и затем падала до значения 8,55±2,84 мкг/мл (C_24ч). Средняя AUC_0–24 + стандартное отклонение составило 780±125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым объемом распределения. В дозе 10 мг/кг средний кажущийся V_SS составляет 133±24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин имеет низкий клиренс, составляющий 13,1±2 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему клиренсу приблизительно 1 л/ч у человека с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_SS это объясняет значение T_1/2, приблизительно равное 8 ч.

Распределение. Кажущийся V_SS телаванцина у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90%, не изменяясь у пациентов с нарушениями функции почек и печени.

После введения телаванцина здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК₅₀ золотистого стафилококка (0,5 мкг/мл) в течение более 24 ч после введения.

Концентрация телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения в дозе 7,5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм. Ни один из изоферменов CYP 450 (CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6,CYP3А4, CYP3А5, CYP4A11) не продемонстрировал способность метаболизировать телаванцин.

В исследовании у добровольцев (мужчин) были идентифицированы 3-гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10% от концентрации препарата в моче и <2% — в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (THRX-651540) составляла приблизительно 2–3% AUC телаванцина.

Выведение. Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введенной дозы выводилось почками и менее 1% — через кишечник. Телаванцин в основном выводится в неизмененном виде (примерно 82%). T_1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 ч.

Так как почечная экскреция является основным путем выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром «красного человека».

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7,5 мг/кг около 5,9% введенной дозы было выделено в диализат через 4 ч гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина увеличивался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

У пациентов с умеренной и тяжелой степенью нарушений функции почек (Cl креатинина ≤50 мл/мин), которые получали лечение телаванцином по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения телаванцина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (Cl креатинина ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и показателем Clкреатинина ≤50 мл/мин отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальном терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность. Наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) по крайней мере в первые 3–5 дней терапии — ежедневно, затем — каждые 48–72 ч. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчетного или измеренного клиренса креатинина. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения телаванцина.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетный клиренс креатинина.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое в/в введение противомикробных ЛС класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома «красного человека», включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 ч.

Реакции гиперчувствительности. После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин — это полусинтетическос производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QТ. Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение телаванцина в дозе 7,5 и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QTсF (с поправкой по формуле Фридерика) на 4,1 и 4,5 мс соответственно по сравнению с 9,2 мс для моксифлоксацина. Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих ЛС с известным эффектом удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушении слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других ЛС с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применении телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile. При применении телаванцина, как на фоне приема, так и через 2–3 нед после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от легкий диареи до тяжелого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять ЛС, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму. Применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы, в т.ч. ПВ, МНО и АЧТВ. В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечении. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Кроме того, не наблюдалось гиперкоагуляции — у здоровых добровольцев, получавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты качественного определения белка в моче. Для мониторинга протеинурии в ходе лечения могут применяться результаты тестов по определению микроальбуминурии в моче, которые не зависят от исследуемого ЛС.

Совместная антибиотикотерапия. Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными ЛС, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста. До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с Cl креатинина ≤50 мл/мин.

Половые различия. Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении телаванцина могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.