Тимоглобулин® (Thymoglobuline®)

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: кремово-белый порошок.

Фармакологическое действие — иммунодепрессивное.

• Иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;

• профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;

• лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии ГКС;

• лечение апластической анемии.

Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны, и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин® при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный Ig с грудным молоком. В связи с тем, что прочие Ig экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин®.

Безопасность препарата Тимоглобулин® изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин®.

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции: часто — миалгия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — злокачественные опухоли.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — сывороточная болезнь.

Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы: РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин® после 1-й или 2-й инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин® обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях (в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) — о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось о РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период постмаркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардиореспираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть.

Постмаркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин®. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением ГКС.

Также сообщалось о таких местных нежелательных реакциях, как боль в месте введения и периферический тромбофлебит.

Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией: инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин® в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью, а также другими лимфомами и сóлидными опухолями.

Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин® с перечисленными ниже лекарственными препаратами.

- циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;

- живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный Ig может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими Ig. Препарат Тимоглобулин®, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются Ig.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин® может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Несовместимость

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин®, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин® нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

В/в, в виде инфузий.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация Ig составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит.

Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы, может потребоваться проведение восстановления лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин®.

После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют, и набранную таким образом суточную дозу препарата разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорида изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкозы 5% раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно — 50 мл/фл.).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.

Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Препарат следует вводить медленно, в крупную вену через системный фильтр (0,2 мкм) для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата.

Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Кроличий антитимоцитарный Ig обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное в/в введение ГКС и антигистаминных препаратов.

Режим дозирования

Дозы препарата Тимоглобулин® зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2–7,5 мг/кг — после пересадки сердца и 2–13,5 мг/кг — после пересадки других органов.

Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5–21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять препарат Тимоглобулин® в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1–4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5–10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии ГКС

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5–17,5 мг/кг.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся препарат Тимоглобулин®, рекомендуется:

- уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм³ или число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм³;

- приостановление лечения препаратом Тимоглобулин® в случае развития персистируюшей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм³) или лейкопении (<2000 клеток/мм³).

При температуре 2–8 °C (не замораживать). Транспортирование — при той же температуре. Допускается транспортирование при температуре 9–25 °C в течение 72 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии, 25 мг. Лиофилизат в количестве, эквивалентном 25 мг действующего вещества, во флаконе из стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой с фтор-полимерным покрытием и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «Flip-off». По 1 фл. в картонной пачке.

Джензайм Поликлоналс С.А.С. 1541, авеню Марсель Мерье, 69280, Марси-л'Этуаль, Франция.

Владелец регистрационного удостоверения: Джензайм Европа Б.В. Гуимиир 10, 1411, ДД Наарден, Нидерланды.

Претензии потребителей на качество препарата, а также информацию о нежелательных явлениях, возникших при его применении, направлять в адрес Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Минздравсоцразвития РФ: 109074, Москва, Славянская пл. 4, стр. 1.

Тел.: (495) 698-46-28, 698-46-11.

а также в адрес представительства АО «Санофи-авентис груп» в РФ: 125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

По рецепту.

Кроличий антитимоцитарный Ig человека представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным Ig, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплементзависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный Ig, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом ИЛ-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный Ig подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию ИЛ-2. In vitro препарат Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, может быть объяснен следующими причинами:

- отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;

- антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% но сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3-го мес наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4-лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 мес, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин® с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 нед лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин® в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего Ig в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (T_1/2 — 2–3 сут). К концу 11-дневного курса лечения C_min кроличьего Ig постепенно увеличивается и достигает 20–170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого Ig в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий Ig может обнаруживаться в плазме крови даже спустя 2 мес после окончания терапии.

Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 сут после начала лечения препаратом Тимоглобулин® происходит интенсивное образование антител к кроличьему Ig, что приводит к более быстрому снижению его C_min в сыворотке крови.

Симптомы: при случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения.

Лечение: эти проявления обратимы и устраняются корректировкой дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному Ig не существует.

Препарат Тимоглобулин® должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин® должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Подбор дозы для препарата Тимоглобулин®, содержащего кроличий антитимоцитарный Ig, отличается от такового для других антитимоцитарных Ig (АТГ), т.к. белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, ГКС и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин® и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопеиии может уменьшаться при снижении дозы препарата.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоиифекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин® с другими иммунодепрессивными препаратами.

В процессе производства кроличьих Ig используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса).

Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммунодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин® не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших препарат Тимоглобулин®.

Специальные рекомендации для проведения инфузии

Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин® может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин® является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузии препарата Тимоглобулин® (в частности — СВЦ) пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.