Траклир® (Tracleer)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг: круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «62,5» на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг: овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, оранжево-белого цвета, с гравировкой «125» на одной стороне.

Фармакологическое действие — вазодилатирующее.

лечение легочной артериальной гипертензии II–IV ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у взрослых и детей старше 3 лет, в т.ч.:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

- легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца и в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера;

снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения препарата Траклир® во время беременности не изучен. Применение препарата Траклир® при беременности противопоказано.

Применение у женщин репродуктивного возраста. Перед началом лечения препаратом Траклир® у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия препарат Траклир® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантатов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется в период лечения препаратом Траклир®.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 нед.

Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и 0,5% получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5 против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%), повышение активности печеночных трансаминаз АСТ и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 против 4,9%).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены полужирным курсивом.

Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна¹ — анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто — тромбоцитопения; нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, сыпь)²; редко — анафилактические реакции и/или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль³; часто — обморок⁴.

Со стороны ССС: часто — ощущение сердцебиения⁴, приливы крови к коже лица, снижение АД⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея; нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко — цирроз печени, недостаточность функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки, задержка жидкости⁵.

¹ Частота не может быть оценена по имеющимся данным.

² Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% больных, которые получали бозентан, и у 9,1% — плацебо.

³ Головную боль отмечали 11,5% больных, которые получали бозентан, и 9,8% — плацебо.

⁴ Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2% больных, которые получали бозентан и 10,9% — плацебо.

В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении препарата Траклир® у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты.

Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир®.

Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356 — BREATH-3). Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).

Изменения лабораторных показателей

Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Траклир® или после ее снижения, тем не менее прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.

В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% больных, получавших бозентан, и у 2,4% — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% — плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 больных), получающих бозентан, и в 0,3% случаев (6 больных) — плацебо.

Гемоглобин. Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% больных, получающих бозентан, и у 3,9% — плацебо.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир® и ЛС, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых ЛС после начала приема препарата Траклир®, изменение его дозы или отмена.

Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. C_ss бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир® в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир®. В связи с указанным, Траклир® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема — комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, — отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата — внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 и 38% соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир® и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир®. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир® и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир® рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир® в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Траклир® не проводится.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир® при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир®.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 — BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир® в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов C_max бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.

Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана — на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.

Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата Траклир® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, C_max и C_min дигоксина в плазме крови на 12, 9 и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир® в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир/ритонавир 400+100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев начальная C_min бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. C_ss бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир® и препараты, содержащие комбинацию лопинавир/ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир®. При совместном применении с препаратом Траклир® в течение 9,5 дня, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ЛС данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

Внутрь, утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.

Лечение ЛАГ II–IV ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузками клинических симптомов

Применение у взрослых

Для взрослых начальная доза составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, затем дозу увеличивают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки.

У части больных при неэффективности применения препарата Траклир® при приеме дозы 125 мг 2 раза в день возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.

Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир®. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей. Начальная доза препарата Траклир® составляет 62,5 мг 2 раза/сут в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки. Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир® и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени. Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.

Особые группы больных

Нарушение функции печени. У больных с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир® у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени следует избегать (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

Применение у пожилых больных. У больных старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.

Применение у детей старше 3 лет и пациентов с низкой массой тела

Легочная артериальная гипертензия. Детям старше 3 лет, а также пациентам с низкой массой тела (менее 40 кг) Траклир® назначается в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента.

Безопасность применения препарата Траклир® в более высоких дозах у детей старше 3 лет не установлена.

Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата Траклир® у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким больным следует использовать информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 62.5 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 мг — 3 года.

таблетки, покрытые оболочкой 62.5 мг — 5 лет.

таблетки, покрытые оболочкой 125 мг — 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг. По 14 табл. в блистере их пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 4 блистера в картонной пачке.

Патеон Инк. 2100 Синтекс Корт, L5N7K9 Миссиссауга, Онтарио, Канада.

Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ, Бетельнер Ландштрассе 18, Д-31028 Гронау, Германия.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации: ООО «Актелион Фармасьютикалз РУС» 127055, Москва, ул. Новослободская, 23, 7-й этаж, офис 750.

Тел. (495) 258-35-94; факс (495) 258-35-95.

По рецепту.

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ET_A и ET_B). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.

Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ET_A и ET_B, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ET_A и ET_B-рецепторами с незначительно более высоким сродством к рецепторам ET_A (Кi=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ET_B (Кi=38–730 нмоль). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Эффективность у взрослых больных с ЛАГ. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например БКК), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й нед в первом исследовании и на 16-й — во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 нед терапии, было очевидным на 8-й нед и сохранялось до 28-й нед двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой. В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой — 435 м) в течение 6 мес показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан — 3 случая. При наблюдении в течение 6 мес зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость. У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированным с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза в сутки и 125 мг 2 раза в сутки через 16 нед терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке. Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет (1,9±0,7) года (от 0,1 года до 3,3 лет), наблюдение проводили в течение (2±0,6) года. У большей части больных подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и ЛАГ III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года — 84% (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше — 96 и 89% соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных), выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.

У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.

Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 нед применения бозентана.

Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса на 0,5 л/мин/м², а также о снижении давления в легочной артерии на 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления на 389 дин·с·см-5.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года), показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.

В исследовании продолжительностью 16 нед у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1,4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо — 2,7 случая (р=0,0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 нед, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1,9 и 2,7 случаях, соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана его V_d и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение C_max в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.

После однократного введения в/в в дозе 250 мг V_ss составляет 18 л.

Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч. T_1/2 — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при однократном применении. Вероятно снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах больных. На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2 лет не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 — BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 нг·ч/мл (49%), 5,428 нг·ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно и были ниже, чем значения 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени. У больных с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%. У больных с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек.

Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир® у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 мес у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.

Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Не установлено соотношение польза/риск у больных с легочной артериальной гипертензией I ФК.

Следует рассмотреть целесообразность назначения других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента.

Траклир® можно назначать только в тех случаях, если системное сАД выше 85 мм рт. ст. (см. «Противопоказания»).

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом препарата Траклир® носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 нед терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с препаратом Траклир® ЛС, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем следует контролировать эти показатели 1 раз в месяц в период лечения.

Рекомендации по проведению терапии и контроля в случае повышения активности АЛТ/АСТ

При активности АСТ/АЛТ в 3–5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир® или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5–8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует отменить препарат Траклир®; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию препаратом Траклир® следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® не рекомендуется.

Возобновление терапии препаратом Траклир®. Возобновить терапию препаратом Траклир® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир®. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует начинать в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением препарата Траклир® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4–12 нед терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир®, через 1 и 3 мес терапии и в последующем — 1 раз в 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин репродуктивного возраста

Применение препарата Траклир® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.

Перед началом лечения препаратом Траклир® женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и по рекомендации врача-гинеколога применять надежные методы контрацепции.

Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы (ТТС), имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир® при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем — 125 мг в день в течение 5 мес. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n=22) спустя 6 мес лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса.

Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 мес лечения препаратом Траклир®, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 нед. Через 2 мес после отмены препарата Траклир® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.

Веноокклюзионная болезнь легких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир^® у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.

Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир®. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир® или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Траклир® у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения совместного применения препарата Траклир® и комбинации лопинавир/ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается.

Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир®, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир® и рифампицина не рекомендуется. Применения сочетания препарата Траклир® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Не изучалось влияние Траклира® на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания, но учитывая, что Траклир® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.