Трепростинил (Treprostinil)

Основными фармакологическими эффектами трепростинила являются прямое расширение лёгочных и системных артерий и ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) (1 класс по классификации ВОЗ).

Тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, боль в челюсти, гиперемия, кожная сыпь или реакции в месте инъекции, кашель.

Фармакодинамические взаимодействия трепростинила

Антигипертензивные средства или другие вазодилататоры
Совместное введение трепростинила с диуретиками, антигипертензивными агентами или другими вазодилататорами может увеличить риск симптоматической гипотонии.

Антикоагулянты
Поскольку трепростинил ингибирует агрегацию тромбоцитов, может возникнуть повышенный риск кровотечения, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянты.

Фармакокинетические взаимодействия трепростинила

Бозентан
В фармакокинетическом исследовании бозентана (250 мг/день) и пероральным трепростинилом, фармакокинетические взаимодействия между трепростинилом и бозентаном не наблюдались.

Силденафил
В фармакокинетическом исследовании силденафила (60 мг/сут) и пероральным трепростинилом, никаких фармакокинетических взаимодействий между трепростинилом и силденафилом не наблюдалось.

Влияние трепростинила на ферменты цитохрома P450
Исследования in vitro микросом печени человека показали, что трепростинил не ингибирует изоферменты цитохрома P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A. Кроме того, трепростинил не индуцирует изоферменты цитохрома P450CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A. Таким образом, трепростинил, как ожидается, не изменит фармакокинетику соединений, метаболизируемых ферментами CYP.

Влияние ингибиторов цитохрома P450 и индукторов на трепростинил
Фармакокинетические исследования человека с пероральным трепростинилом показали, что совместное введение ингибитора фермента цитохрома P450 (CYP) 2C8 гемфиброзила увеличивает экспозицию (как Cmax, так и AUC) трепростинила. Совместное введение индуктора фермента CYP2C8 рифампицином снижает экспозицию трепростинила. Не определена безопасность и эффективность трепростинила при парентеральном (подкожно или внутривенно) введении при воздействии ингибиторами или индукторами CYP2C8.

Влияние других лекарственных препаратов на трепростинил
Исследования взаимодействия трепростинила (пероральным или инъекционным) с ацетаминофеном (4 г/день), варфарином (25 мг/день) и флуконазолом (200 мг/сут) у здоровых добровольцев не показали клинически значимого влияния на фармакокинетику трепростинила. Трепростинил не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина.

Подкожно или внутривенно — начальная скорость инфузии 1,25 нг/кг/мин.

Внутрь, таблетки — рекомендуемая начальная доза трепростинила составляет 0,25 мг два раза в день.

Аэрозоль — терапия должна начинаться с 3 вдохов (18 мкг трепростинила) 4 раза в день.

Фармакокинетика трепростинила линейна в диапазоне доз от 1,25 до 125 нг/кг/мин при подкожном введении и может быть описана двухкамерной моделью.

Подкожное и внутривенное введение трепростинила продемонстрировало биоэквивалентность в равновесном состоянии в дозе 10 нг/кг/мин.

Абсорбция

Трепростинил относительно быстро и полностью абсорбируется после подкожной инфузии, причём абсолютная биодоступность приближается к 100 %. Равновесная концентрация наблюдалась примерно через 10 часов.

Распределение

Объем распределения трепростинила в центральной камере составляет приблизительно 14 л/70 кг идеальной массы тела. Трепростинил в концентрациях in vitro в пределах 330–10 000 мкг/л связывается с белками плазмы на 91 %.

Метаболизм и экскреция

Трепростинил метаболизируется печенью, прежде всего CYP2C8. В исследовании, проведённом у здоровых добровольцев с использованием 14C-трепростинила, 78,6 % и 13,4 % дозы определялись в моче и фекалиях, соответственно, в течение 10 дней. Только 4 % выделялось в виде неизменённого трепростинила с мочой. В моче было обнаружено пять метаболитов, суммарно 64,4 % от введённой дозы. Четыре из пяти метаболитов являются продуктами окисления 3-гидроксилоктильной боковой цепи, а один представляет собой глюкуроконъюгированное производное (трепростинил глюкуронид). Выявленные метаболиты не проявляют активности.

Выделение трепростинила (после подкожного введения) является двухфазным, с конечным периодом полувыведения приблизительно 4 часа с использованием двухкамерной модели. Системный клиренс составляет около 30 л/час