Цефтаролина фосамил

Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефатролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Оказывает бактерицидное действие, которое обусловлено ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.

Антибактериальная активность цефатролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрация цефатролина остается выше МИК для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).

Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-β-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы AmpC).

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефатролину.

Цефтаролин, как правило, активен в отношении грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательных микроорганизмов - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae; анаэробы - Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Propionibacterium acnes.

Микроорганизмы, для которых возможна приобретенная резистентность: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxyloca и Morganella morganii.

Внебольничная пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Escherichia coli.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 60 мин.

Разовая доза - 600 мг. Интервал между введениями 12 ч.

При почечной недостаточности для пациентов с 30<КК≤50 мл/мин разовая доза составляет 400 мг.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), терминальная стадия почечной недостаточности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цефатролина фосамилу или L-аргинину; повышенная чувствительность к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (например, цефалоспоринам, пенициллинам или карбапенемам).

Клинические данные о применении цефатролина фосамила при беременности отсутствуют. Цефтаролина фосамил не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цефтаролин с грудным молоком. Однако в связи с тем, что многие бета-лактамные антибиотики выделяются с грудным молоком, в случае необходимости терапии цефатролина фосамила, рекомендуется прекращение грудного вскармливания.

В доклинических исследованиях на животных не выявлено неблагоприятного воздействия цефатролина фосамила на фертильность, беременность, роды или послеродовое развитие.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - гепатит, колит, вызванный Clostridium difficile.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит, брадикардия; нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипокалиемия; нечасто - гиперкалиемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина крови).

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность/анафилаксия..

Лабораторные показатели: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; нечасто - удлинение протромбинового времени, увеличение МНО.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Местные реакции: нечасто - реакции в месте инфузии (эритема, флебит, боль).

После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Механизм действия

Цефтаролина фосамил обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В исследованиях n vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролина фосамил проявляет бактерицидную активность в отношении метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллиннечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Антимикробная активность цефтаролина фосамила, также как и других бета-лактамных антибиотиков, лучше всего коррелирует с интервалом времени, в течение которого концентрация остается выше МПК инфицирующего микроорганизма (%Т >МПК).

Механизм резистентности

Цефтаролина фосамил неактивен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-бета-лактамазы класса В или С (цефалоспориназы AmpC). Резистентность также может быть связана с нарушением проницаемости клеточной стенки бактерий или с активным выведением антибиотика (эффлюкс). Микроорганизм может обладать одним или несколькими механизмами резистентности.

Перекрестная резистентность

Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролина фосамилу.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью: Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa.

Взаимодействие с другими антимикробными ЛС

Исследования in vitro не выявили антагонизма при применении цефтаролина фосамила в комбинации с другими часто назначаемыми антимикробными ЛС (такими как амикацин, азитромицин, азтреонам, даптомицин, левофлоксацин, линезолид, меропенем, тигециклин и ванкомицин).

Чувствительность

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Если локальная резистентность такова, что эффективность антибиотика в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту. Чувствительность к цефтаролина фосамилу должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы (по показаниям к применению), чувствительные к цефтаролина фосамилу in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность цефтаролина фосамила.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus dysgalactiae.

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii.

Внебольничная пневмония

Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae.

Эффективность в отношении других значимых патогенных микроорганизмов

Клиническая эффективность цефтаролина фосамила в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтаролину в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp.

При однократном введении цефатролина фосамила в диапазоне доз от 50 до 1000 мг C_max и AUC цефатролина увеличиваются почти пропорционально дозе Не наблюдалось заметной кумуляции цефатролина после многократного в/в введения в дозе 600 мг в течение 60 мин каждые 12 ч в течение 14 дней здоровым добровольцам с нормальной функцией почек.

Связывание цефатролина с белками плазмы низкое - около 20%; не проникает в эритроциты. V_d в равновесном состоянии у здоровых взрослых мужчин после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила, меченного изотопом, составила 20.3 л, что почти соответствует объему внеклеточной жидкости.

Цефтаролин фосамил является пролекарством и в плазме крови под действием фосфатаз быстро преобразуется в активный цефтаролин; концентрации пролекарства поддаются измерению в плазме, преимущественно, во время в/в инфузии. При гидролизе бета-лактамного кольца цефатролина образуется микробиологически неактивный метаболит, цефтаролин М-1. Соотношение средних значений AUC цефатролина М-1 к цефатролину в плазме крови после однократного в/в введения 600 мг цефатролина фосамила здоровым добровольцам составляет примерно 20-30%.

Метаболизм цефатролина протекает без участия ферментов системы цитохрома Р450.

Цефтаролин выводится, преимущественно, почками. Почечный клиренс цефатролина примерно равен или немного ниже скорости клубочковой фильтрации в почках, исследования транспортеров in vitro показывают, что активная секреция не способствует почечной элиминации цефатролина. Средний T_1/2 цефатролина у здоровых взрослых людей составляет примерно 2.5 ч. После однократного в/в введения 600 мг меченного изотопом цефатролина фосамила здоровым взрослым мужчинам примерно 88% радиоактивности обнаруживалось в моче и 6% - в кале.

С осторожностью следует применять у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе.

Перед началом терапии следует провести тщательное обследование пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При развитии тяжелой аллергической реакции необходимо прекратить введение цефатролина фосамила и принять соответствующие меры.

Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефатролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию цефатролина фосамилом и провести поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение Clostridium difficile.

Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии может возникать головокружение, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.