Уро-БЦЖ медак (Uro-BCG-medac)

Фармакологическое действие — иммуномодулирующее.

Лечение неинвазивного уротелиального рака мочевого пузыря:

- лечение преинвазивного рака стадии Tis (carcinoma in situ);

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря после радикального лечения:

- стадия Та (карцинома, инфильтрирующая только слизистую оболочку мочевого пузыря):

- Та G1-G2 при многоочаговой и/или рецидивирующей опухоли,

- Та G3;

- стадия TI (опухоль, инфильтрирующая субэпителиальную соединительную ткань, и не затрагивающая мышечный слой мочевого пузыря);

- стадия Tis (преинвазивная карцинома, carcinoma in situ).

Препарат применяют у взрослых пациентов.

• перенесенный ранее туберкулез;
• размер местной реакции на внутрикожное введение туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более;
• облучение мочевого пузыря в анамнезе;
• врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например, СПИД, лейкемия, лимфома);
• лечения злокачественных новообразований (например, цитостатики, облучение) или проведения иммуносупрессивной терапии (например, кортикостероидами);
• тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации;
• появление крови после катетеризации является временным противопоказанием для инстилляции;
• применение у детей (эффективность и безопасность препарата для этой группы пациентов не были доказаны);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Перед началом лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском возрасте.

Для лечения препаратом Уро-БЦЖ медак пожилых пациентов особых инструкций не предусмотрено.

Побочные реакции при терапии лекарственным средством Уро-БЦЖ медак наблюдаются достаточно часто, но обычно не носят тяжелого характера и, как правило, являются преходящими. Побочные реакции обычно усиливаются с увеличением числа инсталляций БЦЖ.

Местные реакции: неприятные ощущения и боль при мочеиспускании, а также частое мочеиспускание наблюдаются у 90% пациентов. Цистит и воспалительная (гранулематозная) реакция слизистой мочевого пузыря считаются неотъемлемой частью противоопухолевой активности препарата. Нечасто - макрогематурия, острый цистит, не проходящий к моменту следующей инстилляции, нарушение пассажа мочи, орхит, эпидидимит. Острый цистит, не проходящий к моменту следующего введения, требует дополнительного обследования пациента с целью определения возбудителя.

Редко наблюдается абсцесс почки.

Системные реакции: лихорадка > 39.5°С в течение по меньшей мере 12 ч, лихорадка > 38.5°С в течение по меньшей мере 48 ч; милиарная пневмония, вызванная БЦЖ; гранулематозный гепатит; отклонения показателей, характеризующих функцию печени; органные дисфункции (не относящиеся к мочеполовой системе); гранулематозное воспаление, подтвержденное при биопсии; синдром Рейтера.

После инстилляций Уро-БЦЖ медак достаточно часто отмечается субфебрильная температура, гриппоподобные симптомы и общее недомогание. Эти симптомы обычно ослабевают через 24-48 ч, и к ним должно применяться стандартное симптоматическое лечение. Данные симптомы являются признаками начинающейся иммунной реакции. Все пациенты, которым назначены инстилляций Уро-БЦЖ медак, должны находиться под пристальным наблюдением и быть проинструктированы о необходимости сообщать о всех эпизодах лихорадки и других реакциях, в т.ч. не относящихся к мочевым путям. Редко отмечается сепсис, вызванный БЦЖ, представляющий угрозу для жизни. В редких случаях могут развиваться артрит/артралгия, кожная сыпь. Большая часть случаев артрита, артралгии и кожной сыпи может быть объяснена аллергическими реакциями пациента на БЦЖ. В некоторых случаях может появиться необходимость в отмене лечения Уро-БЦЖ медак.

Лечение симптомов и синдромов

* Предостережение: бактерии БЦЖ чувствительны ко всем современным противотуберкулезным препаратам кроме пиразинамида. Если есть необходимость в противотуберкулезной терапии с применением трех препаратов, обычно рекомендуется сочетание изониазида, рифампицина и этамбутола.

**см. определение системной реакции на БЦЖ.

Бактерии БЦЖ чувствительны к противотуберкулезным препаратам (например, этамбутолу, стрептомицину, ПАСК, изониазиду и рифампицину), антибиотикам, антисептикам и смазочным средствам. Наблюдалась устойчивость БЦЖ к пиразинамиду и циклосерину.

Во время курса внутрипузырных инсталляций БЦЖ следует избегать одновременного назначения противотуберкулезных средств и антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны, доксициклин или гентамицин, ввиду чувствительности БЦЖ к этим препаратам.

Фармацевтическая несовместимость

Уро-БЦЖ медак фармацевтически несовместим с гипотоническими и гипертоническими растворами.

Для приготовления суспензии препарата необходимо использовать только натрия хлорида раствор 0.9%, входящий в комплект препарата, или доступный коммерческий препарат натрия хлорида раствора 0.9% для инъекций.

Препарат применяют в виде инстилляций в мочевой пузырь.

За 3–11 сут до проведения иммунотерапии больному ставят внутрикожную пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении.

Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Пробу Манту выполняют в противотуберкулезном диспансере или лицо, имеющее специальную справку-допуск. Применение препарата разрешается при размере папулы менее 17 мм в диаметре.

Для одной внутрипузырной инстилляции используют содержимое 1 фл.

Препарат необходимо использовать немедленно после приготовления суспензии. Инструкции по приготовлению суспензии приведены в разделе «Инструкция по использованию».

Продолжительность лечения

Лечение преинвазивного рака мочевого пузыря. Согласно стандартной схеме терапии, назначают инстилляции Уро-БЦЖ медак раз в неделю в течение 6 последовательных недель в индукции. Инстилляции БЦЖ не следует начинать ранее чем через 2–3 нед после трансуретральной резекции (ТУР). Затем проводят поддерживающую терапию продолжительностью не менее 1 года. Схемы поддерживающей терапии приведены ниже.

Профилактика рецидива рака мочевого пузыря. Индукционный курс БЦЖ терапии следует начинать через 2–3 нед после трансуретральной резекции (ТУР) или биопсии мочевого пузыря, при отсутствии признаков травматичной катетеризации, и продолжать раз в неделю в течение 6 нед. В случае опухолей высокой и промежуточной степени риска после индукционного курса необходимо проведение курса поддерживающей терапии. Схемы поддерживающей терапии приведены ниже.

Поддерживающая терапия проводится по одной из следующих стандартных схем:

- схема №1: препарат Уро-БЦЖ медак применяют 1 раз в месяц в течение 12 мес, курс начинают через 4 нед после последнего введения препарата в рамках индукционного курса;

- схема №2: препарат применяют по 1 инстилляции в неделю в течение 3 нед с недельным интервалом на 3-м, 6-м, 12-м, 18-м, 24-м, 30-м и 36-м мес от начала индукционного курса терапии. По этой схеме с учетом начального курса индукционной терапии проводится в общей сложности 27 инстилляций препарата в течение 3 лет.

Указанные выше схемы поддерживающей терапии были изучены в многочисленных клинических исследованиях, включающих большое количество пациентов, с применением препаратов различных штаммов БЦЖ. В настоящее время нет оснований утверждать, что какая-либо из этих схем превосходит другую.

Применение

Применение Уро-БЦЖ медак следует проводить в тех же условиях, которые предусмотрены для внутрипузырной эндоскопии. Пациенту не следует пить в течение 4 ч до процедуры и 2 ч после инстилляции. Перед инстилляцией БЦЖ следует опорожнить мочевой пузырь.

Уро-БЦЖ медак вводится в мочевой пузырь под низким давлением при помощи эластичного уретрального катетера. Введенная суспензия Уро-БЦЖ медак должна оставаться в мочевом пузыре, по возможности, в течение 2 ч. В течение этого времени необходимо обеспечить достаточный контакт суспензии препарата со всей слизистой оболочкой мочевого пузыря. Для этого пациенту нужно как можно больше двигаться. Лежачих больных необходимо переворачивать со спины на живот и наоборот каждые 15 мин. Через 2 ч после инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь, желательно в сидячем положении.

При отсутствии у пациента противопоказаний после каждой инстилляции в течение 48 ч рекомендуется проведение гипергидратации.

Для лечения препаратом Уро-БЦЖ медак пожилых пациентов особые инструкции не предусмотрены.

Инструкция по использованию

Перед использованием препарат Уро-БЦЖ Медак в асептических условиях должен быть восстановлен до состояния суспензии.

1) в случае применения только флакона с лиофилизатом в картонной пачке (без закрытой системы) — с использованием 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций;

2) в случае использования комплекта — флакон с препаратом, растворитель, переходник для катетера и пакет ПЭ — при помощи входящего в комплект растворителя — 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером.

Процедура приготовления суспензии и подготовки препарата для инстилляции

Необходимо работать в перчатках.

Восстановленную суспензию препарата необходимо предохранять от действия дневного солнечного света и использовать сразу после приготовления. После растворения лиофилизата препарат должен представлять собой грубодисперсную суспензию светло-серого цвета (время растворения — не более 3 мин). Видимые макрочастицы препарата не влияют на его эффективность и безопасность.

1. Если используется только флакон с лиофилизатом в картонной пачке (без закрытой системы), то для приготовления суспензии препарата для внутрипузырного введения в качестве растворителя используют любой препарат 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовление суспензии и ее введение производят с соблюдением правил асептики. С флакона с лиофилизатом удаляют защитную пластиковую крышку. Из используемого контейнера с растворителем с помощью подходящего стерильного шприца с иглой внутренним диаметром 0,8 мм отбирают 20 мл растворителя, после чего проколов резиновую пробку флакона с лиофилизатом, медленно вводят раствор из шприца во флакон. Осторожно покачивают флакон до полного растворения лиофилизата. После этого с помощью стерильного шприца с иглой внутренним диаметром 0,8 мм переносят содержимое флакона в стерильный контейнер, доводят объем 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до 50 мл и перемешивают. Полученную суспензию препарата вводят в мочевой пузырь с помощью эластичного уретрального катетера.

2. Если используется комплект, содержащий флакон с лиофилизатом, 50 мл растворителя (0,9% раствора натрия хлорида) в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером, переходник с луеровским адаптером для присоединения катетера и ПЭ пакет для утилизации использованных материалов, то порядок действий должен быть следующим:

- открыть защитный пакет, в который упакован контейнер с растворителем, но не извлекать контейнер полностью! Таким образом луеровский адаптер (разъем) инстилляционной системы до последнего момента будет защищен от контаминации инородными частицами и инфекционными агентами;

- надломить защитный механизм в трубке адаптера соединительного фланца, прикладывая изгибающее усилие попеременно в противоположных направлениях, манипулируя при этом трубкой, а не флаконом. Это обеспечит проходимость установленного соединения;

- перевернуть систему так, чтобы флакон оказался снизу и, прикладывая при необходимости небольшие сдавливающие усилия к контейнеру с растворителем, обеспечить проникновение растворителя во флакон до заполнения его приблизительно на половину объема. При этом необходимо избегать чрезмерного сдавливающего усилия на контейнер с тем, чтобы исключить разгерметизацию системы. Не следует пытаться заполнить растворителем весь объем флакона! Осторожно покачивая флакон, следует добиться полного растворения лиофилизата;

- перевернуть комбинированную систему так, чтобы флакон находился сверху, и дать приготовленной суспензии БЦЖ перетечь через соединение в контейнер с растворителем, периодически слегка надавливая на контейнер, чтобы помочь воздуху заполнить внутреннее пространство флакона. Убедиться, что суспензия полностью перетекла в инстилляционную систему. Флакон не удалять. Держать инстилляционную систему вертикально;

- полностью удалить защитный пакет. В случае использования уретрального катетера с луеровским разъемом соединить луеровский адаптер (разъем) инстилляционной системы с луеровским разъемом катетера. Надломить закрывающий механизм в трубке (прикладывая изгибающее усилие попеременно в противоположных направлениях), обеспечив проходимость установленного соединения с катетером, и инстиллировать препарат в мочевой пузырь. В случае использования уретрального катетера с коническим разъемом использовать входящий в состав комплекта переходник-адаптер для катетера. Соединить луеровский разъем инстилляционной системы с луеровским разъемом адаптера;

- соединить адаптер для катетера с катетером. Надломить закрывающий механизм в трубке разъема контейнера, обеспечив проходимость установленного соединения с уретральным катетером, и инстиллировать препарат в мочевой пузырь. В конце инстилляции освободить катетер от остатков препарата, сжав контейнер растворителя, затем извлечь катетер из мочевого пузыря;

- после этого поместить инстилляционную систему с катетером в пакет для отходов. Утилизацию отходов и использованных материалов проводят в соответствии с правилами по обращению и утилизации инфекционных материалов, принятых в лечебном учреждении. Методы и режимы обработки отходов и материалов должны соответствовать требованиям действующих санитарных норм и правил по обеззараживанию микобактерий.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

1. Лиофилизат, содержащий от 2×10⁸ до 8×10⁸ жизнеспособных БЦЖ бактерий. В стеклянном флаконе, вместимостью 25 мл (тип 1 Е.Ф.). Один флакон с лиофилизатом в картонной пачке.

Комплект:

1. Лиофилизат, содержащий 2×10⁸ до 8×10⁸ жизнеспособных БЦЖ бактерий. В стеклянном флаконе вместимостью 25 мл (тип 1 Е.Ф.). 1 флакон с лиофилизатом в картонной пачке.

2. 50 мл растворителя (натрия хлорида раствор 0,9%) в полимерном контейнере с соединительным фланцем и луеровским адаптером, в герметичной прозрачной упаковке из ПЭ.

3. Переходник с луеровским адаптером для присоединения катетера в герметичной упаковке ПЭ/бумага.

4. ПЭ пакет для утилизации использованных материалов.

1 пачка, содержащая 1 флакон с препаратом, 1 полимерный контейнер с растворителем, 1 переходник и 1 ПЭ пакет в картонной пачке.

Производитель готовой лекарственной формы: Билтховен Биолоджикалс Б.В., Антони Ван Леувенхоеклан 9-13, 3721 МА, Билтховен, Нидерланды.

Производитель, осуществляющий вторичную упаковку и выпускающий контроль качества: медак ГмбХ на производственной площадке Театрштрассе 6, 22880 Ведель, Германия.

Представитель производителя в РФ: ООО «Тируфарм». 121087, Москва, ул. Барклая, 6, стр. 5, оф. 417.

Тел./факс: (495) 971-32-91; (495) 269-68-94.

Препарат предназначен для использования в лечебно-профилактических учреждениях.

Большая часть бацилл выводится вместе с мочой в первые часы после инстилляции. Факт проникновения микобактерий через слизистую оболочку мочевого пузыря не доказан.

Передозировка маловероятна, поскольку 1 флакон Уро-БЦЖ медак соответствует 1 дозе.

Отсутствуют данные, указывающие на то, что передозировка может вызвать симптомы, отличные от описанных побочных реакций.

УРО-БЦЖ медак не предназначен для п/к, внутрикожного, в/м или в/в введения, а также для вакцинации.

Не следует производить инсталляцию БЦЖ-медак раньше, чем через 15-21 день после трансуретральной резекции, биопсии мочевого пузыря или травматической катетеризации (в зависимости от скорости заживления раны).

Травматическая инсталляция может привести к обусловленному БЦЖ сепсису с возможным развитием септического шока и вероятным летальным исходом.

Перед каждой внутрипузырной инсталляцией БЦЖ следует исключить инфекцию мочевых путей (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря может увеличить риск распространения БЦЖ-инфекции гематогенным путем). Если инфекция мочевых путей выявляется на фоне терапии БЦЖ, не следует продолжать лечение до тех пор, пока не будет завершен курс антибактериальной терапии и не нормализуется анализ мочи.

Пациента следует предупредить о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

При возникновении системных реакций на БЦЖ необходима консультация фтизиатра.

Сообщалось о случаях инфицирования имплантатов и трансплантатов у пациентов, например, с аневризмой.

В случае лихорадки или макрогематурии, предшествующих лечению, введение Уро-БЦЖ медак следует отложить до купирования этих симптомов.

В группе HLA-B27 (лейкоцитарный антиген человека В27) позитивных пациентов может возрасти заболеваемость реактивным артритом или синдромом Рейтера.

Пациентам, проходящим курс лечения Уро-БЦЖ медак, следует избегать контактов с лицами с установленным иммунодефицитом.

Внутрипузырная терапия препаратом Уро-БЦЖ медак может вызвать развитие чувствительности к туберкулину и впоследствии затруднить интерпретацию туберкулиновых кожных проб при диагностике микобактериальной инфекции. Поэтому перед началом использования Уро-БЦЖ медак нужно провести внутрикожную пробу Манту и зафиксировать результат в карте больного.

Случаи передачи БЦЖ инфекции половым путем до сих пор не регистрировались, тем не менее, в течение недели после завершения курса терапии БЦЖ во время полового акта следует использовать презерватив.

Меры предосторожности

Уро-БЦЖ медак хранят в специально выделенной комнате в холодильнике под замком. Посуду и инструменты, применяемые для приготовления суспензии препарата и проведения БЦЖ-иммунотерапии, нельзя использовать в других целях. Их хранят в отдельном шкафу под замком.

Препарат не должен применяться в тех помещениях, равно как и теми же сотрудниками, которые связаны с подготовкой цитотоксических препаратов для парентерального введения. Лица с установленным иммунодефицитом не должны работать с Уро-БЦЖ медак. Пролившийся раствор Уро-БЦЖ медак следует обезвредить при помощи дезинфицирующего средства, например, 5% раствора хлорамина.

При попадании препарата на кожу ее протирают тампоном, смоченным 0.5% раствором хлорамина, затем моют теплой водой с мылом.

Утилизацию отходов и использованных материалов проводят в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении по обращению с инфекционными материалами.

В условиях лечебного учреждения дезактивация отходов и использованных материалов может быть проведена путем паровой стерилизации по давлением 0.15 МПа при температуре 126±2°С в течение 90 мин (СП 1.3.2322-08) или путем выдерживания их в дезинфицирующем растворе (5% раствор хлорамина) в течение 6 ч (в соответствии с СП 3.3.2.1120-02).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Местные или системные проявления токсичности, возникающие на фоне терапии препаратом Уро-БЦЖ медак, могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.