Зилт® (Zyllt®)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые; вид на поперечном разрезе - белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Действующие вещества: клопидогрела гидросульфат 97,875 мг, что соответствует содержанию клопидогрела 75 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 108.125 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30 мг, крахмал прежелатинизированный - 12 мг, макрогол 6000 - 8 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 4 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 6cp - 5.6 мг, титана диоксид (Е171) - 1.46 мг, тальк - 0.5 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.04 мг, пропиленгликоль - 0.4 мг.

Таблетки: круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (давностью от 7 дней до 6 мес) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). Взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямое или косвенное неблагоприятное воздействие на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Поэтому при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Безопасность клопидогрела была исследована у пациентов, получавших терапию клопидогрелом в течение 1 года или более. Безопасность применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут была сопоставимой с таковой при применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расовой принадлежности. Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. Кроме того, указаны спонтанные сообщения о нежелательных реакциях. В клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении клопидогрела наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом в течение 1-го мес терапии.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ) : очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна — перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, головокружение и парестезия; очень редко — нарушение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глазное яблоко (в конъюнктиву, в ткани и сетчатку глаза).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны сосудов: часто — гематома; очень редко — серьезное кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — кожная сыпь, кожный зуд, пурпура (подкожные кровоизлияния); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, эритематозная сыпь или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай; частота неизвестна — лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов.

Антикоагулянты для приема внутрь: одновременный прием клопидогрела и антикоагулянтов для приема внутрь может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.

Применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих варфарин. Однако одновременное применение с варфарином увеличивает риск развития кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: одновременное применение клопидогрела и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не влияет на вызванное клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня существенно не удлиняет время кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в течение одного года.

Гепарин: по данным клинического исследования, у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не оказывало влияние на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска развития кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с их частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВС: по данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время, неизвестно, повышается ли риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении вместе с другими НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

СИОЗС: оказывают влияние на активацию тромбоцитов и повышают риск развития кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС и клопидогрела.

Ингибиторы изофермента CYP2C19: клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием изофермента CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие этот изофермент, могут вызвать снижение концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.

Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов уменьшило значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования агрегации тромбоцитов (39% — после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% — после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом.

В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны ССС относительно данного фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения c омепразолом или эзомепразолом.

К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C19 относятся: пантопразол и лансопразол.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела).

Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 15 и 11% соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразолом возможно. Доказательства влияния других ЛС, снижающих кислотность желудка, таких как блокаторы Н₂-рецепторов или антациды, на антиагрегантное действие клопидогрела отсутствует.

Другие лекарственные препараты

При изучении фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия клопидогрела и других лекарственных препаратов выявлено следующее:

- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не выявлено;

- фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

- фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

- антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а так же НПВС, которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9;

- ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает систему экспозиции репаглинида у здоровых добровольцев. Исследование in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с участием изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел).

- диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, препараты, используемые при гормонозаместительной терапии и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат Зилт® принимается в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение препаратом Зилт® должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му мес лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема клопидогрела до 12 мес после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Препарат Зилт® следует принять в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Зилт® должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой длительностью более 4 нед у таких пациентов не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Препарат Зилт® назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. В комбинации с клопидогрелом следует начать терапию и затем продолжить прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Зилт®, а затем следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Зилт® в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз в сутки) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Переносимость препарата у всех пациентов была хорошей.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение влияния генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Гендерные эффекты. При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. При сравнении клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

В ряде исследований были получены следующие данные:

Препарат Зилт® доказал свою клиническую эквивалентность оригинальному клопидогрелу в сравнительном исследовании. В исследование было включено 160 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST. Период наблюдения — 5 мес. По результатам исследования, не было обнаружено статистически значимых различий между препаратом Зилт® и оригинальным клопидогрелом как по терапевтической эффективности (влиянию на твердые конечные точки — рецидивы стенокардии; смерть; Q-инфаркт миокарда; реваскуляризацию посредством ЧКВ или АКШ), так и по действию на функцию тромбоцитов.

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании «ЗЕВС» оценивали эффективность и безопасность препарата Зилт® в сравнении с АСК у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после АКШ. В исследование было включено 94 пациента со стабильной ИБС и исходно повышенной индуцированной агрегацией тромбоцитов. Установлено, что на 12–14-е сут и спустя 3 мес терапии препаратом Зилт® у 100% пациентов с ИБС после АКШ достигается достоверное снижение интенсивности АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Также не было отмечено нежелательных сосудистых событий (острый инфаркт миокарда (ОИМ), нестабильная стенокардия, кардиоваскулярная смерть).

Осложнений в виде больших или малых кровотечений, гастроинтестинальных поражений, аллергических реакций на терапии препаратом Зилт® не выявлено. Таким образом, терапия препаратом Зилт® у пациентов с ИБС после АКШ оказывает благоприятный прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий.

Изучение эффективности препарата Зилт® у 34 пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в зависимости от генетических вариантов цитохрома P 4503А и тромбоцитарных рецепторов для АДФ, фибриногена и коллагена. Исследование показало, что в течение 30 дней наблюдения препарат Зилт® эффективно снижает агрегацию тромбоцитов у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, при этом только носительство Leu33Pro GPIIIa уменьшает его эффективность.

Изучение эффективности и безопасности препарата Зилт® в дозе однократного насыщения 600 мг у 100 мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Оценивалось влияние терапии на тромбоцитарный гемостаз и оценка коронарных осложнений и нежелательных явлений в срок до 12 мес после вмешательства. Исследование показало, что препарат Зилт® значительно снижает уровень индуцированной агрегации тромбоцитов. Случаев возникновения нежелательных явлений, в т.ч. малых и выраженных не зарегистрировано. Признаков лабораторной резистентности к препарату Зилт® не выявлено. Доказано, что комбинированная антиагрегантная терапия, включающая препарат Зилт® (с применением дозы насыщения 600 мг за 2 ч до ЧТКА и последующей терапии 75 мг/сут) и АСК (75–100 мг/сут), является эффективной для профилактики острых/подострых тромбозов стентов.

Литература

1. Попонина Т.М., Попонина Ю.С., Капилевич Н.А., Ефимова Е.В. Современные подходы к профилактике тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST// Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов.- 2009.- №4.

2. Гринштейн Ю.И., Савченко Е.А., Филоненко И.В., Гринштейн И.Ю., Савченко А.А. Клопидогрел у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Предварительные результаты открытого, рандомизированного, сравнительного исследования ЗЕВС// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- 7(6).

3. Гринштейн Ю.И., Савченко Е.А., Филоненко И.В., Гринштейн И.Ю., Савченко А.А. Зилт в сравнении с АСК у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Основные результаты исследования ЗЕВС: эффективность препаратов, механизм резистентности к АСК, ближайшие и отдаленные результаты// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- 8(8).

4. Сироткина О.В., Богданова Е.В., Боганькова Н.А., Столярова А.Н., Вавилова Т.В., Болдуева С.А. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST// Кардиоваскулярная терапия и профилактика».- № 1.- 2009.

5. Осиев А.Г., Мироненко С.П., Коледа Н.В., Соловьев О.Н. Влияние применения антиагрегантной терапии для профилактики тромбоза стентов при выполнении чрескожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010.- №6.- с. 37–39.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистер) 7 шт. По 2, 4 или 12 контурных упаковок (блистеров) в пачке из картона.

1. АО «КРКА, д.д., Ново место». Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

2. ООО «КРКА-РУС». 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, 50; в сотрудничестве с АО «КРКА, д.д., Ново место».

Тел.: (495) 994-70-70; факс: (495) 994-70-78.

Владелец регистрационного удостоверения: ООО «КРКА-РУС».

Представительство АО «КРКА, д.д., Ново место» в РФ/организация, принимающая претензии потребителей: 125212, Москва, Головинское ш., 5, корп. 1, эт. 22.

Тел.: (495) 981-10-95; факс (495) 981-10-91.

По рецепту.

Клопидогрел — пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂ рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового GPIIb/IIIa комплекса, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов.

Подавление агрегации тромбоцитов является необратимым и продолжается на протяжении всего жизненного цикла клеток (примерно 7–10 дней), поэтому скорость восстановления нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, помимо АДФ, также ингибируется вследствие блокады усиленной активации тромбоцитов под действием АДФ.

Активный метаболит образуется под действием изоферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться под действием других ЛС, поэтому адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается не у всех пациентов.

При лечении клопидогрелом в дозе 75 мг/сут с первого дня терапии отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии степень ингибирования агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут в среднем, составляла от 40 до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходным значениям, в среднем, в течение 5 дней.

Клопидогрел позволяет предупредить развитие атеротромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов любой локализации, особенно с поражением церебральных, коронарных или периферических артерий.

Всасывание

После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг, T_max — примерно 45 мин. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела, степень всасывания составляет примерно 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой — катализируется различными изоферментами системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного продукта — 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2С19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. C_max активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает C_max после 4-дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сут). C_max в плазме крови достигается примерно 30–60 мин после приема препарата.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴C-меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% — кишечником в течение 120 ч после дозирования. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг T_1/2 составляет примерно 6 ч. T_1/2 основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 ч.

Фармакогенетика

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований, частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% — у лиц негроидной расы и 14% — у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Нарушение функции печени. После применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Этнические особенности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/этнических групп (см. Фармакогенетика). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинических исходов у пациентов монголоидной расы.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и развитию геморрагических осложнений. При наличии кровотечений необходима адекватная терапия.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Во время лечения клопидогрелом, особенно в первые недели и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами, чтобы исключить признаки кровотечения (в т.ч. скрытого). Учитывая риск развития кровотечений и гематологических нежелательных явлений (см. «Побочные действия»), при появлении клинических симптомов возможного кровотечения во время лечения, необходимо немедленно выполнить клинический анализ крови с определением АЧТВ, показателей функции тромбоцитов, подсчетом количества тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, связанным с травмой, хирургическим вмешательством и другими патологическими состояниями или заболеваниями, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных), и пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС или другие ЛС, применение которых связано с риском развития кровотечения, таких как пентоксифиллин..

Одновременное применение клопидогрела с варфарином может увеличить риск развития кровотечения (см. «Взаимодействие»). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.

Если пациенту проводится плановое хирургическое вмешательство, а антитромбоцитарный эффект нежелателен, то клопидогрел следует отменить за 5–7 дней до операции.

Пациента следует информировать о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени. Пациенты должны сообщить лечащему врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Необходимо также информировать врача о приеме клопидогрела, если пациенту предстоит оперативное вмешательство (включая стоматологическое) или перед началом приема нового лекарственного препарата.

Очень редко на фоне применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функцию печени. При тяжелом нарушении функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым ишемическим инсультом давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по применению в таком состоянии).

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ с кровотечением или без него следует рассмотреть возможность развития приобретенной гемофилии. Наблюдение и лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проводить врачи-специалисты, терапию клопидогрелом следует прекратить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2C8.

Перекрестно-реактивная гиперчувствительность. Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например тиклопидин, прасугрел), т.к. известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами (см. «Побочное действие»). Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу во время терапии.

Специальная информация по вспомогательным веществам: препарат Зилт® не следует принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, т.к. содержит лактозу. Препарат Зилт® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать у пациентов расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Препарат Зилт® не оказывает существенное влияние на способность управлять автотранспортом или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.