Афатиниб* (Afatinib)

Фармакодинамика

Афатиниб — селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ЕrbВ, афатиниб, применяющийся в качестве единственного ЛС, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. После применения афатиниба внутрь С_max отмечались примерно через 2–5 ч. В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения С_max и AUC_{0–бесконечность} увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови, примерно на 50% (С_max) и на 39% (AUC_{0–бесконечность}) по сравнению с приемом натощак. Установлено, что при употреблении пищи в интервале за 3 ч до или через 1 ч после приема афатиниба значения AUC_tau,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. После приема афатиниба внутрь в форме таблеток относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорректированных средних величин AUC_{0–бесконечность}).

Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.

Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% дозы обнаруживались в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (диапазон 28–87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению c пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUC_tau,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC_{tau, ss} с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение дозы не требуется.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и здоровых испытуемых после применения однократной дозы (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. При легких или средней степени тяжести нарушениях функции печени изменение начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа) было клинически незначимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимое влияние на фармакокинетику афатиниба.

Категория действия на плод по FDA — D.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические. Женщинам с сохраненной способностью к зачатию рекомендуется избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение по крайней мере 2 нед после применения последней дозы афатиниба должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если афатиниб используется во время беременности или беременность развивается во время применения афатиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Фертильность. Исследований фертильности с использованием афатиниба у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Афатиниб показан в качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Категория действия на плод по FDA — D.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические. Женщинам с сохраненной способностью к зачатию рекомендуется избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение по крайней мере 2 нед после применения последней дозы афатиниба должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если афатиниб используется во время беременности или беременность развивается во время применения афатиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Фертильность. Исследований фертильности с использованием афатиниба у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Кератит, язвенный кератит, выраженная сухость глаз, интерстициальная болезнь легких, нарушения фракции выброса левого желудочка, сопутствующие заболевания сердца, непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

Гиперчувствительностъ к афатинибу, тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, приведена в следущей классификации: очень часто (>1/10); часто (>1/100; меньше или равно 1/10); нечасто (>1/1000; меньше или равно 1/100); редко (>1/10000; меньше или равно 1/1000); очень редко (меньше или равно 1/10000).

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; тошнота*, рвота*, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей*.

Со стороны ССС: сердечная недостаточность*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; боль в спине*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения общего характера: часто — пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение веса; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом афатиниба не доказана.

Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других разделах данного описания:

- диарея (см. «Меры предосторожности»);

- буллезные и эксфолиативные кожные реакции (см. «Меры предосторожности»);

- интерстициальная болезнь легких (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- кератиты (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Оценка безопасности афатиниба основана на данных, полученных у более 3800 пациентов, включая 2135 пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Контролируемое исследование. Данные, приведенные ниже, отражают результаты рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования (исследование 1), проведенного с участием 229 пациентов с немелкоклеточным метастатическим несквамозным раком легкого с положительной мутацией EGBR, которые ранее никогда не получали тирозинкиназные ингибиторы EGFR. Пациенты получали афатиниб в дозе 40 мг в день, до тех пор пока документально не подтверждалось прогрессирование заболевания или непереносимость терапии. 111 пациентов получали комбинацию пеметрексед + цисплатин. Курс лечения включал применение 500 мг/м² пеметрекседа и через 30 мин — 75 мг/м² цисплатина каждые 3 нед, максимально 6 курсов лечения.

Средняя продолжительность применения составила 11 мес для пациентов, получавших афатиниб, и 3,4 мес для пациентов, получавших пеметрексед + цисплатин. Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 61 год; 61% пациентов в группе получавших афатиниб и 60% пациентов в группе получавших пеметрексед + цисплатин были моложе 65 лет. Женщины составили 64% пациентов в группе получавших афатиниб и 67% в группе получавших пеметрексед + цисплатин. Более 2/3 пациентов были выходцами из Азии (70% в группе получавших афатиниб и 72% — пеметрексед + цисплатин).

Серьезные нежелательные реакции отмечены у 29% пациентов, получавших афатиниб. Чаще всего у этих пациентов наблюдались диарея (6,6%), рвота (4,8%), а также одышка, повышенная утомляемость и гипокалиемия (по 1,7% каждая). Побочные реакции со смертельным исходом у пациентов, получавших афатиниб в исследовании 1, включали легочную токсичность или реакции, схожие с интерсцитиальной болезнью легких (1,3%), сепсис (0,43%) и пневмонию (0,43%).

Уменьшение дозы из-за побочных реакций потребовалось у 57% пациентов, получавших афатиниб. Чаще всего такими побочными реакциями были диарея (20%), сыпь/акне (19%), паронихия (14%) и стоматит (10%).

Прекращение терапии из-за побочных реакций потребовалось у 14% пациентов, получавших афатиниб; чаще всего причинами для прекращения терапии были такие побочные реакции, как диарея (1,3%), реакции, схожие с интерсцитиальной болезнью легкого (0,9%) и паронихия (0,9%).

Из клинических испытаний с применением афатиниба были исключены паценты с нарушением фракции выброса левого желудочка (т.е. с фракцией выброса менее нижней границы нормы). В исследовании 1 фракция выброса левого желудочка оценивалась у всех пациентов при отборе и каждые 9 нед после начала лечения в группе получавших афатиниб и по мере необходимости в группе получавших пеметрексед + цисплатин.

Желудочковая дисфункция (определяемая как диастолическая дисфункция, левожелудочковая дисфункция или расширение желудочка) возникала чаще у пациентов, получавших афатиниб (2,2%; N=5), по сравнению с химиотерапией (0,9%; N=1).

Ниже перечислены побочные реакции всех степеней тяжести, отмеченные с частотой больше или равно 10% у пациентов, получавших афатиниб (N=229) в исследовании 1, по сравнению с группой (N=111) получавших пеметрексед + цисплатин. Данные приведены в процентах, в скобках — для степени тяжести 3 (в исследовании 1 наблюдалась единственная побочная реакция 4-й степени тяжести — стоматит у пациента, получавшего афатиниб).

Со стороны ЖКТ: диарея 96% (15%) и 23% (2%), стоматит (включая афтозный стоматит, воспаление, эрозию и изъязвления слизистой оболочки полости рта) 71% (9%) и 15% (1%), хейлит 12% (0%) и 1% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь/акнеформный дерматит (включая акне, гнойничковые прыщи) 90% (16%) и 11% (0%), зуд 21% (0%) и 1% (0%), сухость кожи 31% (0%) и 2% (0%).

Инфекции и инвазии: паронихия (включая инфекцию ногтей и инфекцию ногтевого ложа) 58% (11%) и 0% (0%), цистит 13% (1%) и 5% (0%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 29% (4%) и 55% (4%).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение 17% (0%) и 2% (1%), ринорея 11% (0%) и 6% (0%).

Нарушения, выявленные при исследованиях: уменьшение веса 17% (1%) и 14% (1%).

Нарушения общего характера и в месте введения: пирексия 12% (0%) и 6% (0%).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит 11% (0%) и 3% (0%).

Далее аналогичным образом перечислены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся с частотой больше или равно 5% в исследовании 1 у пациентов, получавших афатиниб (в скобках отклонения 3-4-й степеней тяжести).

Увеличение уровня АЛТ 11% (2%) и 4% (0%), гипокалиемия 11% (4%) и 5% (4%), увеличение уровня АСТ 8% (2%) и 2% (1%).

Взаимодействия с индукторами/ингибиторами P-gp

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом P-gp. Изменение концентрации других субстратов P-gp в плазме во время применения афатиниба считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-gp может изменять воздействие афатиниба.

Афатиниб может безопасно комбинироваться с ингибиторами P-gp (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема афатиниба. Если же сильные ингибиторы P-gp (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема афатиниба, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях афатиниб необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-gp (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул OATB1B1, OATP1B3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТЗ, ОСT1, ОСТ2 и ОСТЗ маловероятны. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов СYР на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися ЛС маловероятны. Установлено, что у человека метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% дозы афатиниба метаболизировались FM03 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1А1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятны.

Влияние ингибиторов и индукторов P-gp

Пероральный прием ингибитора P-gp (ритонавир в дозе 200 мг 2 раза в день) за 1 ч до применения афатиниба увеличивал системную экспозицию афатиниба на 48%. При применении ритонавира одновременно с афатинибом или спустя 6 ч после афатиниба изменение экспозиции афатиниба не наблюдалось. Сопутствующий прием ингибиторов P-gp (включая, но не ограничиваясь, ритонавиром, циклоспорином, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, верапамилом, хинидином, такролимусом, нелфинавиром, саквинавиром и амиодароном) с афатинибом может увеличить экспозицию афатиниба.

Совместное пероральное применение индуктора P-gp (рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней) уменьшало экспозицию афатиниба на 34%. Сопутствующий прием индукторов P-gp (включая, но не ограничиваясь, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным) с афатинибом может уменьшить экспозицию афатиниба.

Внутрь.

Оценка статуса мутации EGFR. Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея. Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии, при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой.

Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение афатинибом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек. У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ). Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием афатиниба нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, афатиниб следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуются периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения афатинибом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение афатинибом нужно прекратить.

Кератит. В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение афатинибом нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе афатиниб должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца. Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными сОлидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца афатиниб не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением афатиниба и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения афатинибом.

Комбинация с винорелбином у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Ранний промежуточный анализ общей выживаемости пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании III фазы показал более высокую смертность у пациентов, получающих афатиниб в комбинации с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Частота побочных эффектов (таких как диарея, сыпь) и случаев со смертельным исходом, связанных с инфекциями и прогрессированием опухоли, также была выше у пациентов, принимавших комбинацию афатиниба с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Афатиниб в сочетании с винорелбином не следует применять у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию афатиниба на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Диарея. Диарея проявлялась дегидратацией с нарушением функции почек или без него; некоторые из этих случаев были смертельными. В исследовании 1 диарея возникала у 96% пациентов, получавших афатиниб (N=229), при этом у 15% пациентов диарея была 3-й степени тяжести и возникала в течение первых 6 нед лечения (см. «Побочные действия»). Почечная недостаточность как следствие диареи возникала у 6,1% пациентов, получавших афатиниб, при этом у 3 пациентов (1,3%) наблюдалась почечная недостаточность 3-й степени тяжести. Пациентам, у которых развившаяся диарея 2-й степени тяжести продолжается более 48 ч или диарея имеет 3-ю степень или выше, следует отменить прием афатиниба до разрешения диареи до 1-й степени или ниже и после этого возобновить прием с соответствующим уменьшением дозы. Следует обеспечить пациентов противодиарейным средством (например лоперамид) для самостоятельного применения при возникновении диареи и проинструктировать о необходимости продолжать противодиарейную терапию до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч.

Буллезные и эксфолиативные реакции. Кожные реакции 3-й степени тяжести характеризовались буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями, возникшими у 6 (0,15%) из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний. В исследовании 1 общая частота кожных реакций в виде сыпи, эритемы и угревидной сыпи составила 90%, в т.ч. частота кожных реакций 3-й степени тяжести — 16%. Кроме того, частота ладонно-подошвенного синдрома (эритродизестезия) 1–3-й-степени тяжести составила 7%. Следует отменить афатиниб у пациентов с угрожающими жизни буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями. У пациентов с продолжающимися более 7 дней кожными побочными реакциями 2-й степени тяжести, с непереносимыми кожными реакциями 2-й или 3-й степени тяжести применение афатиниба следует отменить до их разрешения до 1-й степени или ниже и после этого возобновить прием с соответствующим уменьшением дозы.

Интерстициальная болезнь легкого (ИБЛ). ИБЛ или ИБЛ-подобные побочные реакции (например инфильтрация легкого, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром или аллергический альвеолит) возникали у 1,5% из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний; из них 0,4% случаев были смертельными. ИБЛ чаще возникала у выходцев из Азии (2,1%) по сравнению с пациентами неазиатского происхождения (1,2%). В исследовании 1 частота случаев ИБЛ 3-й и более высокой степени тяжести составила 1,3%, что привело к смерти у 1% пациентов, получавших афатиниб. Следует прекратить применение афатиниба на время оценки пациентов с предположительным диагнозом, при подтверждении диагноза афатиниб необходимо отменить.

Гепатотоксичность. Из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клиниических испытаний, 10,1% имели отклонения при тестировании печени, из них 7 (0,18%) случаев были смертельными. В исследовании 1 отклонения любой степени тяжести при тестировании печени наблюдались у 17,5% пациентов, получавших афатиниб.

Во время лечения афатинибом следует периодически проводить тестирование печени. Следует прекратить применение афатиниба у пациентов с ухудшением функции печени. Необходимо отменить афатиниб при развившейся тяжелой печеночной недостаточности во время лечения.

Кератит. Кератит, обозначенный как острое иди ухудшающееся воспаление глаза, слезотечение, повышенная светочувствительность, снижение остроты зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, возникал у 0,8% из 3865 пациентов, получавших афатиниб в ходе клинических испытаний. В исследовании 1 кератит отмечался у 5 (2,2%) пациентов, 1 случай (0,4%) был 3-й степени тяжести. Следует прекратить применение афатиниба на время оценки пациентов с предположительным диагнозом кератит, при подтверждении диагноза язвенный кератит лечение афатинибом необходимо прервать или отменить. Если кератит диагностирован, нужно тщательно сопоставить пользу и риск при продолжении лечения. Следует применять афатиниб с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или серьезной сухостью глаз в анамнезе (см. «Побочные действия»). Фактором риска развития кератита и изъязвлений является также ношение контактных линз.

Токсичность в отношении эмбриона и плода. Исходя из механизма действия, афатиниб может вызвать повреждение плода при назначении его беременной женщине. Афатиниб оказывал эмбриотоксическое действие и приводил к абортам на поздних гестационных стадиях у кроликов в дозах 5 мг/кг (приблизительно 0,2 от значения концентрации у человека в рекомендованной дозе 40 мг/сут) или выше. Если афатиниб применяется в период беременности или пациентка забеременеет в период лечения, она должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 2 нед после приема последней дозы афатиниба. Следует информировать пациентку о необходимости извещать лечащего врача о наступлении или предполагаемой беременности в период приема афатиниба.

Симптомы. В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз в день в течение 3 дней и 100 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение афатиниба в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавшее ВГН более чем в 1,5 раза).

Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить афатиниб и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.

Передозировка наблюдалась у двух здоровых подростков, каждый из которых принимал 360 мг афатиниба (в составе комбинированной терапии), и проявлялась тошнотой, рвотой, астенией, головокружением, головной болью, абдоминальной болью и повышением уровня амилазы (менее чем в 1,5 раза от нижней границы нормы). Оба пациента восстановились.