Ибрутиниб (Ibrutinib)

Фармакодинамика

Механизм действия. Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

У пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой >90% занятости активного центра ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается в течение периода до 24 ч после приема ибрутиниба в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (≥175 мг/сут при среднем весе 70 кг).

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также присутствовал у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель лечения ибрутинибом (медиана — 1,1 нед) и обычно разрешался с медианой 8 и 18,7 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400000/мкл).

RxList.com

Лимфоцитоз. В исследовании у больных с мантийноклеточной лимфомой временное повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 33% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первых нескольких недель терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 8 нед.

В исследовании у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 77% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первого месяца терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 23 нед.

Фармакокинетика

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Т_mах 1–2 ч. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

Всасывание. Значение AUC в равновесном состоянии у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и дозе 420 мг — (680±517) нг·ч/мл. Прием с пищей приводит к повышению C_max и AUC ибрутиниба примерно в 2–4 и 2 раза соответственно по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся V_ss при пероральном введении (V_ss/F — биодоступность) составляет около 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение. Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ч. T_1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема ¹⁴С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики, возраст не оказывает значимое влияние на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Возраст. Возраст (от 37 до 84 лет) не оказывает влияние на системный клиренс ибрутиниба.

Дети (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении ибрутиниба в дозе 140 мг предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4; 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4; 9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении однократной дозы ибрутиниба 140 мг AUC ибрутиниба увеличивается в 2,7; 8,2 и 9,8 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6), средней (n=10) и тяжелой степени выраженности (n=8) по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. C_max ибрутиниба повышается в 5,2; 8,8 и 7 раз соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого- либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.

Категория действия на плод по FDA — D.

Противоопухолевое средство. Белое или почти белое твердое вещество, легко растворимое в диметилсульфоксиде, растворимое в метаноле и практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 440,5.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших по крайней мере одну линию терапии, или у пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии — в качестве первой линии терапии.

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого- либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.

Категория действия на плод по FDA — D.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

В данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.

Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто  — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Серьезные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).

Опыт клинических испытаний

Мантийноклеточная лимфома

Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании, которое включало 111 пациентов, ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.

Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению, диарею, нейтропению, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, тошноту, образование гематом при ушибах, одышку, запор, сыпь, боль в животе, рвоту и снижение аппетита.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию, боль в животе, фибрилляцию предсердий, диарею, усталость, инфекции кожи.

При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5–3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.

Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (N=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 51% (5%), тошнота 31% (0%), запор 25% (0%), боль в животе 24% (5%), рвота 23% (0%), стоматит 17% (1%), диспепсия 11% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей 14% (3%), пневмония 14% (7%), кожные инфекции 14% (5%), синусит 13% (1%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 41% (5%), периферические отеки 35% (3%), гипертермия 18% (1%), астения 14% (3%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах 30% (0%), сыпь 25% (3%), петехии 11% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль 37% (1%), спазмы мышц 14% (0%), артралгия 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка 27% (4%), кашель 19% (0%), носовое кровотечение 11% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита 21% (2%), дегидратация 12% (4%).

Со стороны нервной системы: головокружение 14% (0%), головная боль 13% (0%).

Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (N=111)

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов 57% (17%), снижение нейтрофилов 47% (29%), снижение гемоглобина 41% (9%).

Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (N=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл, развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.

У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в т.ч. у 13% — со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах.

Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее частые побочные действия 3–4-й степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение АД, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).

Лейкостаз

Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращении терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

Опыт клинических испытаний

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1), которое включало 48 пациентов, ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом, и рандомизированном клиническом испытании (исследование 2), которое включало 391 пациента, предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.

Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению, нейтропению, диарею, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, тошноту и гипертермию.

Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.

Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.

Исследование 1

Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 63% (4%), запор 23% (2%), тошнота 21% (2%), стоматит 21% (0%), рвота 19% (2%), боль в животе 15% (0%), диспепсия 13% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 48% (2%), синусит 21% (6%), кожные инфекции 17% (6%), пневмония 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей 10% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 31% (4%), гипертермия 25% (2%), периферические отеки 23% (0%), астения 13% (4%), озноб 13% (0%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах 54% (2%), сыпь 27% (0%), петехии 17% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель 19% (0%), боль в ротоглотке 15% (0%), одышка 10% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль 27% (6%), артралгия 23% (0%), спазмы мышц 19% (2%).

Со стороны нервной системы: головокружение 21% (0%), головная боль 19% (2%), периферическая нейропатия 10% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита 17% (2%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования¹ 10% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана 10% (2%).

Психические расстройства: тревога 10% (0%), инсомния 10% (0%).

Со стороны сосудов: повышение АД 17% (8%).

¹ Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (N=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов 71% (10%), снижение нейтрофилов 54% (27%), снижение гемоглобина 44% (0%).

Исследование 2

Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея 48% (4%), тошнота 26% (2%), стоматит¹ 17% (1%), запор 15% (0%), рвота 14% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость 28% (2%), гипертермия 24% (2%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония¹ 15% (10%), синусит¹ 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей 10% (4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь 24% (3%), петехии 14% (0%), гематомы при ушибах 12% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль¹ 28% (2%), артралгия 17% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 14% (1%), головокружение 11% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель 19% (0%), боль в ротоглотке 15% (0%), одышка 10% (0%).

Со стороны сосудов: затуманивание зрения 10% (0%).

Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.

¹ Включает множественные неблагоприятные реакции.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение нейтрофилов 51% (23%), снижение тромбоцитов 52% (5%), снижение гемоглобина 36% (0%).

Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

ЛС, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные ЛС способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (С_max и AUC_0–last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

Ингибиторы CYP3A

В исследовании у 18 здоровых добровольцев, получавших натощак однократную дозу 120 мг ибрутиниба в 1-й день и однократную дозу 40 мг ибрутиниба на 7-й день в сочетании с 400 мг кетоконазола (ежедневно с 4-го по 9-й дни), кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A — увеличивал С_max и AUC ибрутиниба в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование показывает, что умеренные ингибиторы CYP3A дилтиазем и эритромицин могут увеличить AUC ибрутиниба в 5–8 раз.

ЛС, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных ЛС с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

Индукторы CYP3A

Данные из посвященных лекарственному взаимодействию исследований показали, что рифампицин (сильный индуктор CYP3A) уменьшает C_max и AUC ибрутиниба более чем в 13 и 10 раз. Используя моделирование, можно предположить, что умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снизить AUC ибрутиниба вплоть до 3 раз.

ЛС, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими ЛС, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с ЛС, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приема ибрутиниба в терапевтических дозах, в настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в ЖКТ субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба.

Внутрь.

Геморрагические осложнения. Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы ибрутиниба исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с ибрутинибом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении ибрутиниба у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Геморрагические осложнения. Были зафиксированы случаи фатальных кровотечений у пациентов, получавших лечение ибрутинибом. Случаи кровотечения 3-й степени (субдуральная гематома, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и кровоизлияние после процедуры) отмечались примерно у 6% больных. Случаи кровотечения любой тяжести, в т.ч. кровоподтеки и петехии, наблюдались приблизительно у половины пациентов, получавших ибрутиниб.

Механизм развития кровотечений не до конца понятен.

Ибрутиниб может увеличивать риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию.

Следует оценивать пользу и риск терапии ибрутинибом по крайней мере от 3 до 7 дней до и после операции, в зависимости от типа операции и риска развития кровотечения.

Лейкостаз. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

Инфекции. У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались случаи возникновения инфекций, в т.ч. фатальных. Инфекции 3-й и выше степени тяжести отмечались у 14–26% пациентов (см. «Побочные действия»). У пациентов, принимавших ибрутиниб, были случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций.

Цитопении. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Цитопения. У пациентов, принимавших ибрутиниб, наблюдались связанные с лечением случаи цитопении 3-й или 4-й степени, включая нейтропению (диапазон от 19 до 29%), тромбоцитопению (диапазон от 5 до 17%) и анемию (диапазон от 0 до 9%). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Кардиологические явления. Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий и оценивать состояние здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Мерцательная аритмия. Мерцательная аритмия и трепетание предсердий (диапазон от 6 до 9%) отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо периодически проводить мониторинг пациентов на предмет наличия фибрилляции предсердий. Пациентам, у которых появляются симптомы аритмии (например ощущение сердцебиения, головокружение) или впервые выявляется одышка, необходимо провести ЭКГ-исследование. При продолжающейся фибрилляции предсердий следует оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT. В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно — рак кожи.

Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались другие злокачественные новообразования (диапазон от 5 до 14%), включая карциномы некожной локализации (диапазон от 1 до 3%). Наиболее часто вторым первичным злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи (диапазон от 4 до 11%).

Синдром лизиса опухоли. При терапии ибрутинибом был отмечен синдром лизиса опухоли. Необходим тщательный мониторинг пациентов и надлежащие меры предосторожности у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли (например высокая опухолевая нагрузка).

Особые группы пациентов

Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью АСТ или АЛТ в 3 и более раз превышающей ВГН, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Ибрутиниб противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Коррекция дозы. В случае совместного применения с умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию ибрутинибом следует приостановить.

После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема ибрутиниба в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 140 мг/сут.

При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить ибрутиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов, принимающих ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Данные о передозировке ибрутиниба ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.