Кобиметиниб* (Cobimetinib)

Фармакодинамика

Механизм действия. Путь митогенактивируемой протеинкиназы МАРК (mitogen-activated protein kinase)/внеклеточной сигналрегулируемой киназы ERK (extracellular signal-regulated kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Кобиметиниб — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.
В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.

Комбинация вемурафениба и кобиметиниба ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) составляет 0,5 мкмоля (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем С_mах при применении в дозе 60 мг (С_mах несвязанного кобиметиниба 14 нг/мл (0,03 мкмоля). IC₅₀ вемурафениба для hERG (0,6 мкмоля) в комбинации с 0,3 мкмолями кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC₅₀ при монотерапии вемурафенибом.

При лечении пациентов кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

По данным доклинических исследований (результаты стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности), специфических рисков для человека не выявлено.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с T_max 2,4 ч. Средние показатели С_mах в равновесном состоянии и AUC_0–24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг·ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, его можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

V_d у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся V_d у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм. Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

Кобиметиниб метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладание ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного кобиметиниба в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% введенной дозы соответственно, что указывает на то, что он преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение. После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний T_1/2 кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон 23,1–69,6 ч).

Особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и V_d кобиметиниба являются возраст и масса тела соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности, ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимое влияние на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Пожилой возраст. По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает влияние на экспозицию кобиметиниба.

Нарушение функции почек. По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин) Cl креатинина не оказывает значимое влияние на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика кобиметиниба у больных с тяжелой и средней степенью печеночной недостаточности не изучалась.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. При применении вемурафениба сообщалось о случаях клинически значимого удлинения интервала QT, дальнейшее удлинение интервала QTc при совместном применении вемурафениба с кобиметинибом в дозе 60 мг ежедневно не наблюдалось. Необходимо наблюдение за данными ЭКГ и составом электролитов до начала терапии и регулярно во время лечения при совместном применении кобиметиниба и вемурафениба.

Фармакокинетика

Фармакокинетика кобиметиниба изучалась у здоровых добровольцев и онкологических больных. Кобиметиниб демонстрирует линейную фармакокинетку в интервале доз 3,5–100 мг (т.е. от 0,06 до 1,7 величины рекомендуемой дозы). После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день стабильное состояние достигалось к 9-му дню при средней степени накопления 2,4 раза (коэффициент вариабельности 44%).

Всасывание. После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день онкологическими пациентами среднее T_max составило 2,4 ч (диапазон 1–24 ч), AUC_0–24 — 4340 нг·ч/мл (коэффициент вариабельности 61%) и C_max — 273 нг/мл (коэффициент вариабельности 60%). Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляла 46% (90% ДИ, диапазон 40–53%). Прием пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 150 калорий за счет белков, 250 калорий за счет углеводов и 500–600 калорий за счет жиров) не влиял на AUC и C_max кобиметиниба после однократного приема в дозе 20 мг у здоровых добровольцев.

Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 95% и не зависит от его концентрации. Не отмечено преимущественное связывание с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93). По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся V_d у онкологических больных составил 806 л.

Метаболизм. Основными путями метаболизма кобиметиниба in vitro были окисление с участием CYP3A и глюкуронизация при участии UGT2B7. После перорального приема разовой дозы 20 мг кобиметиниба с радиоактивной меткой не наблюдались продукты окислительного метаболизма с долей более 10% общей циркулирующей радиоактивности.

Выведение. После перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг 1 раз в день у онкологических больных средний T_1/2 составил 44 ч (диапазон 23–70 ч), а средний кажущийся клиренс (Cl/F) — 13,8 л/ч (коэффициент вариабельности 61%).

После перорального приема кобиметиниба с радиоактивной меткой в разовой дозе 20 мг 76% дозы обнаруживалось в кале (6,6% в неизмененном виде) и 17,8% — в моче (1,6% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Возраст, пол, расовая или этническая принадлежность. По данным популяционного фармакокинетическго анализа, возраст (19–88 лет), пол или расовая и этническая принадлежность не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию кобиметиниба.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика кобиметиниба не изучалась у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку кобиметиниб метаболизируется и выводится печенью, можно предположить увеличенную экспозицию его при умеренном или тяжелом нарушении функции печени. Экспозиция кобиметиниба была аналогичной у 80 пациентов с легкой (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >ВГН, но ≤1,5×ВГН при любом АСТ) и 388 пациентов с нормальной (общий билирубин ≤ВГН и АСТ ≤ВГН) функцией печени.

Почечная недостаточность. Кобиметиниб подвергается минимальной почечной экскреции. Экспозиция кобиметиниба была аналогичной у 151 пациента с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин), 48 пациентов с умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) и 286 пациентов с нормальной (Cl креатинина >90 мл/мин) функцей почек.

Отсутствуют данные по применению кобиметиниба у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9–1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении кобиметиниба должно приниматься в зависимости от необходимости лечения для матери.

Контрацепция у женщин и мужчин. Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.

Фертильность. Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния кобиметиниба на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении кобиметиниба наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Селективный ингибитор киназ MEK1/2.

Применяется в виде фумарата (соли), молекулярная масса 1178,71. Кобиметиниба фумарат представляет собой белое или не совсем белое твердое вещество с растворимостью, зависящей от значения pH.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Отсутствуют данные по применению кобиметиниба у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9–1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении кобиметиниба должно приниматься в зависимости от необходимости лечения для матери.

Контрацепция у женщин и мужчин. Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.

Фертильность. Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния кобиметиниба на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении кобиметиниба наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в т.ч. повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Повышенная чувствительность к кобиметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A, тяжелая степень почечной недостаточности, тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений >3-й степени тяжести составила 0,5 мес.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней тяжести), зарегистрированные при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки как показатель серозной ретинопатии); часто — снижение остроты зрения, расстройство зрения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, часто — озноб.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности КФК, АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто — снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение. Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10 по сравнению с 6%). При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1 по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (3 по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2 по сравнению с 1%) и гематурии (2 по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени тяжести и были несерьезными (9 по сравнению с 5%). Явления 3–5-й степени тяжести развились у 1 и 0,4% пациентов соответственно.

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом время до первого появления нежелательного явления составило 2,8 мес (диапазон 0–12,7 мес).

Фоточувствительность. Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41 по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, а явления >3-й степени тяжести возникали у 3% пациентов при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений >3-й степени тяжести. При возникновении явлений фоточувствительности >3-й степени тяжести у пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими ЛС.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз. При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожная плоскоклеточная карцинома (всех степеней тяжести — 3 по сравнению с 11%), кератоакантома (всех степеней тяжести — 1 по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней тяжести — 0 по сравнению с 29%).

Серозная ретинопатия. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка. У пациентов, получавших кобиметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 мес лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Отклонения лабораторных показателей

Показатели функции печени. У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени особенно, AЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК. Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней тяжести — 65 по сравнению с 13%; 3–4-й степени тяжести — 11 по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:

- новые кожные злокачественные опухоли (см. «Меры предосторожности»);

- кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

- кардиомиопатия (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелые дерматологические реакции (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелая ретинопатия и окклюзия вен сетчатки (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелая фоточувствительность (см. «Меры предосторожности»);

- токсическое действие на эмбрион и плод (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Безопасность кобиметиниба оценивалась в исследовании 1 — рандомизированном (1:1) двойном слепом исследовании с активным контролем — у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение. Все пациенты получали вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день в 1–28-й дни и либо кобиметиниб в дозе 60 мг 1 раза в день (N=247), либо плацебо (N=246) в 1–21-й дни каждого 28-дневного цикла лечения, до тех пор пока не возникало прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Экспозиция ЛС в группе получавших кобиметиниб + вемурафениб составила >6 мес у 66% пациентов и >1 года у 24% пациентов. Из исследования 1 были исключены пациенты с анормальными печеночными тестами, острым коронарным синдромом в предшествующие 6 мес, случаями застойной сердечной недостаточности II класса или выше (New York Heart Association), активным поражением ЦНС или патологией сетчатки глаза.

В исследовании 1 у 15% пациентов, получавших кобиметиниб, наблюдались побочные реакции, приведшие к полной отмене лечения. Чаще всего полную отмену лечения вызывали отклонения лабораторных показателей, такие как увеличение уровня АСТ (2,4%), ГГТ (1,6%) и АЛТ (1,6%), а также сыпь (1,6%), гипертермия (1,2%) и отслойка сетчатки (2%). У 55% пациентов среди получавших кобиметиниб побочные реакции вызывали приостановку лечения или уменьшение дозы; чаще всего причинами этого являлись сыпь (11%), диарея (9%), хориоретинопатия (7%), гипертермия (6%), рвота (6%), тошнота (5%) и увеличение уровня КФК (4,9%). Наиболее часто у пациентов, получавших кобиметиниб (>20%), наблюдались такие побочные реакции, как диарея, реакция фоточувствительности, тошнота, гипертермия и рвота.

Ниже перечислены побочные реакции, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и отмечавшиеся чаще (≥5% для всех степеней тяжести и ≥2% для степени тяжести 3–4), чем у пациентов, получавших вемурафениб в виде монотерапии. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб (N=247), все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4) и плацебо + вемурафениб (N=246), все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Со стороны ЖКТ: диарея 60% (6%) и 31% (1%), тошнота 41% (1%) и 25% (1%), рвота 24% (1%) и 13% (0%) и стоматит (включая стоматит, афтозный стоматит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки полости рта) 14% (1%) и 8% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакция фоточувствительности (включая солнечный дерматит, солнечный ожог, реакцию фоточувствительности) 46% (4%) и 35% (0%), угревидный дерматит 16% (2%) и 11% (1%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия 28% (2%) и 23% (0%), озноб 10% (0%) и 5% (0%).

Со стороны сосудов: гипертензия 15% (4%) и 8% (2%), кровотечение 13% (1%) и 7% (<1%).

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, снижение остроты зрения, ухудшение зрения) 15% (<1%) и 4% (0%), хориоретинопатия 13% (<1%) и <1% (0%), отслойка сетчатки (включая отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки, отслойку макулярного пигментного эпителия сетчатки) 12% (2%) и <1% (0%).

Побочные реакции вемурафениба, которые возникали с меньшей частотой при применении комбинации кобиметиниб + вемурафениб, включали алопецию (15%), гиперкератоз (11%) и эритему (10%).

С частотой <10% в исследовании 1 наблюдались указанные ниже побочные реакции кобиметиниба (всех степеней тяжести).

- Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмонит.

Далее перечислены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались с частотой >10% (все степени тяжести) или >2% (степени тяжести 3–4) по классификации NCI CTCAE, версия 4.0 у пациентов в исследовании 1. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: комбинация кобиметиниб + вемурафениб, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4) и плацебо + вемурафениб, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Биохимия крови: увеличение уровня креатинина 99,6% (3,3%) и 99,6% (0,4%), увеличение уровня АСТ 73% (8%) и 44% (2,1%), увеличение уровня АЛТ 68% (11%) и 55% (5%), увеличение уровня ЩФ 71% (7%) и 56% (3,3%), увеличение уровня КФК (N=213 для кобиметиниба и N=217 для вемурафениба) 79% (14%) и 16% (0,5%), гипофосфатемия 68% (12%) и 38% (6%), увеличение уровня ГГТ 65% (21%) и 61% (17%), гипонатриемия 38% (6%) и 33% (2,1%), гипоальбуминемия 42% (0,8%) и 20% (0,4%), гипокалиемия 25% (4,5%) и 17% (3,3%), гиперкалиемия 26% (2,9%) и 15% (0,4%), гипокальциемия 24% (0,4%) и 10% (1,7%).

Гематологические показатели: анемия 69% (2,5%) и 57% (3,3%), лимфопения (N=185 для кобиметиниба и N=181 для вемурафениба) 73% (10%) и 55% (8%), тромбоцитопения 18% (0%) и 10% (0%).

Влияние сопутствующих ЛС на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазол) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A. Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с сильным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и сильных индукторов изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-gp

Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

ЛС, понижающие кислотность

Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияние на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые ЛС

Вемурафениб. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы ЛС

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Влияние сильных или умеренных ингибиторов CYP3A на кобиметиниб. Совместное применение кобиметиниба с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) увеличивало системную эксозицию кобиметиниба в 6,7 раза. Следует исключить сопутствующее применение кобиметиниба и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4. Если сопутствующее краткосрочное (14 дней или менее) применение умеренных ингибиторов CYP3A4 (включая некоторые антибиотики, например эритромицин, ципрофлоксацин) у пациентов, получающих кобиметиниб в дозе 60 мг, неизбежно, следует уменьшить дозу кобиметиниба до 20 мг. После отмены умеренного ингибитора CYP3A4 следует возобновить применение кобиметиниба в предшествующей дозе. У пациентов, принимающих кобиметиниб в пониженной дозе (40 или 20 мг ежедневно), следует найти альтернативу сильному или умеренному ингибитору CYP3A4.

Влияние сильных или умеренных индукторов CYP3A на кобиметиниб. Совместное применение кобиметиниба с сильным индуктором CYP3A4 может уменьшить системную экспозицию кобиметиниба более чем на 80% и снизить его эффективность. Следует исключить сопутствующее применение кобиметиниба и сильных или умеренных индукторов CYP3A4, таких как карбамазепин, эфавиренз, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный и т.п.

Внутрь.

При применении комбиметиниба в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF. Данные по применению кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации у данной группы пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозга. Оценка безопасности и эффективности лечения кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилась. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Серозная ретинопатия. У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая кобиметиниб, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 мес (диапазон 0–9 мес). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение кобиметинибом до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка. У пациентов, получающих кобиметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Среднее время до первого возникновения явлений составляет 4 мес (1–7 мес).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 мес лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение кобиметинибом в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2, 4, 10 и 16 нед, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ меньше нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени. При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно AЛT, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как кобиметинибом, так и вемурафенибом.

Диарея. У пациентов, получавших лечение кобиметинибом, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи >3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее >3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение кобиметинибом и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до <1-й степени. При возобновлении диареи >3-й степени тяжести необходимо снизить дозу кобиметиниба и вемурафениба.

Непереносимость лактозы. Готовая лекарственная форма кобиметиниба содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения кобиметиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A. Необходимо соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно существующим рекомендациям.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования влияния кобиметиниба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились.

Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших кобиметиниб, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.

Новые первичные злокачественные образования

С применением кобиметиниба могут быть связаны новые первичные злокачественые образования, в т.ч. относящиеся к коже.

Кожные злокачественные образования. В исследовании 1 отмечались следующие случаи кожных злокачественных образований или предраковых состояний в группе получавших кобиметиниб с вемурафенибом в сравнении с группой получавших вемурафениб соответственно: плоскоклеточный рак кожи или кератоакантома (6 против 20%), базальноклеточная карцинома (4,5 против 2,4%) и рецидив меланомы (0,8 против 2,4%). Среднее время до обнаружения плоскоклеточного рака кожи или кератоакантомы у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, составило 4 мес (диапазон 2–11 мес), базальноклеточной карциномы — 4 мес (диапазон 27 дней – 13 мес). Время до наступления эпизода рецидива первичной меланомы у 2 пациентов составило от 9 до 12 мес.

Следует производить оценку дерматологического статуса до начала лечения и каждые 2 мес во время терапии. Подозрительные поражения кожи подлежат иссечению и дерматологической оценке. Не рекомендуется коррекция дозы кобиметиниба. Следует проводить мониторинг дерматологического состояния в течение 6 мес после отмены кобиметиниба при его совместном применении с вемурафенибом.

Злокачественные образования, не относящиеся к коже. Механизм действия вемурафениба позволяет предположить, что он может способствовать росту и развитию злокачественных образований. В исследовании 1 у 0,8% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и 1,2% пациентов получавших вемурафениб, наблюдалось развитие злокачественных образований, не относящихся к коже. При назначении вемурафениба пациентам, получающим кобиметиниб, следует контролировать признаки и симптомы злокачественных образований, не относящихся к коже.

Кровотечение

Применение кобиметиниба может сопровождаться кровотечениями, включая общие, обозначаемые как симптоматические, возникающие в критической зоне или органе.

В исследовании 1 частота кровотечений 3–4-й степени составила 1,2% у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, по сравнению с 0,8% случаев у пациентов, получавших только вемурафениб. Частота случаев кровотечения всех степеней тяжести составила 13 и 7% соответственно. Кровоизлияние в мозг отмечено у 1,8% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и ни у одного пациента из группы получавших вемурафениб. С большей частотой, чем в группе вемурафениба, у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, возникали кровотечения в ЖКТ (3,6 против 1,2%), в органах репродуктивной системы (2 против 0,4%) и гематурия (2,4 против 0,8%).

В случаях кровотечения 3-й степени тяжести от применения кобиметиниба следует воздержаться. При разрешении случая до 0-й или 1-й степени тяжести в течение 4 нед применение кобиметиниба можно возобновить в уменьшенной дозе. Необходимо отменить кобиметиниб при случаях кровотечения 4-й степени тяжести или отсутствии улучшения в любом случае 3-й степени тяжести.

Кардиомиопатия

При применении кобиметиниба возможно возникновение кардиомиопатии, определяемой как симптоматическое или асимптоматическое уменьшение ФВЛЖ. Безопасность применения кобиметиниба у пациентов с исходным уровнем ФВЛЖ меньше нижнего предела нормы или ниже 50% не установлена. В исследовании 1 уменьшение ФВЛЖ оценивали эхокардиографически или методом MUGA-сканирования относительно исходного уровня на 5, 17, 29, 43-и нед и затем каждые 4–6 мес во время лечения. Уменьшение ФВЛЖ до 2-й или 3-й степени тяжести возникало у 26% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом и 19% пациентов, получавших вемурафениб. Среднее время до первого случая уменьшения ФВЛЖ составило 4 мес (диапазон 23 дня – 13 мес). Из всех пациентов с уменьшением ФВЛЖ в 22% случаев потребовалась приостановка лечения и/или уменьшение дозы, а в 14% — отмена лечения. Уменьшение ФВЛЖ разрешалось до нижнего предела нормы или в пределах 10% от исходного уровня у 62% пациентов, получавших кобиметиниб, со средним временем до разрешения 3 мес (диапазон 4 дня – 12 мес).

Следует оценивать ФВЛЖ до начала лечения, через 1 мес после начала лечения и каждые 3 мес далее до отмены кобиметиниба и вести пациентов со случаями желудочковой дисфункции во время приостановки лечения, уменьшения дозы или отмены лечения. У пациентов, возобновивших применение кобиметиниба после уменьшения дозы или приостановки лечения, ФВЛЖ следует оценивать приблизительно через 2, 4, 10 и 16 нед и далее — при клинической необходимости.

Тяжелые дерматологические реакции

При применении кобиметиниба могут возникнуть тяжелая форма сыпи и другие кожные реакции.

В исследовании 1 сыпь 3–4-й степени возникала у 16% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом и у 17% пациентов, получавших вемурафениб, включая случаи сыпи 4-й степени тяжести у 1,6% пациентов первой группы по сравнению с 0,8% пациентов — во второй. Частота случаев сыпи, потребовавших госпитализации, составила 3,2% у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и 2% у пациентов, получавших вемурафениб. У пациентов, получавших кобиметиниб, среднее время до наступления случаев сыпи 3-й или 4-й степени тяжести составило 11 дней (диапазон 3 дня – 2,8 мес). Полное разрешение случаев сыпи 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 95% пациентов со средним временем до разрешения 21 день (диапазон 4 дня – 17 мес).

Следует приостановить лечение, уменьшить дозу или отменить применение кобиметиниба.

Серозная ретинопатия и окклюзия вен сетчатки

При применении кобиметиниба могут возникнуть побочные реакции в отношении органа зрения, включая серозную ретинопатию (скопление жидкости между слоями сетчатки).

В исследовании 1 офтальмологические обследования, включая оценку сетчатки, проводили перед назначением терапии и с регулярными интервалами во время лечения. У 26% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, отмечались случаи симптоматической или асимптоматической серозной ретинопатии. Большинство этих случаев были определены как хориоретинопатия (13%) или отслойка сетчатки (12%). Время до наступления первого случая серозной ретинопатии варьировало между 2 днями и 9 мес. Продолжительность серозной ретинопатии составила от 1 дня до 15 мес. У одного пациента в каждой исследуемой группе развилась окклюзия вен сетчатки.

Необходимо регулярно проводить офтальмологическое обследование пациентов и каждый раз — при сообщениях о новых или ухудшении существующих случаев нарушения зрения. Следует приостановить применение кобиметиниба при диагностировании серозной ретинопатии до улучшения симптомов со стороны органа зрения. В случаях серозной ретинопатии рекомендуется приостановить применение кобиметиниба, уменьшить дозу или отменить лечение.

Гепатотоксичность

В исследовании 1 среди пациентов, получавших кобиметиниб вместе в вемурафенибом, по сравнению с пациентами, получавшими вемурафениб, наблюдалась следующая частота отклонений печеночных лабораторных показателей 3-й или 4-й степени тяжести: АЛТ — 11 против 6%, АСТ — 7 против 2,1%, общий билирубин — 1,6 против 1,2% и ЩФ — 7 против 3,3%. Одновременное увеличение уровня АЛТ >3×ВГН и уровня билирубина >2×ВГН в отсутствие значимого повышения уровня ЩФ >2×ВГН наблюдалось у 1 пациента (0,4%), получавшего кобиметиниб совместно с вемурафенибом, и ни у одного из получавших вемурафениб в качестве единственного ЛС.

Следует выполнять проверку лабораторных показателей функции печени до начала применения кобиметиниба и ежемесячно во время лечения или чаще — при клинической необходимости. При отклонениях печеночных лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести рекомендуется приостановка лечения, уменьшение дозы или отмена применения кобиметиниба.

Рабдомиолиз

В исследовании 1 увеличение уровня КФК до 3-й или 4-й степени тяжести, включая асимптоматическое превышение исходного уровня, происходило у 12% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и у 0,4% пациентов, получавших вемурафениб. Среднее время до наступления первого случая увеличения уровня КФК до 3-й или 4-й степени тяжести у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, составило 16 дней (диапазон 12 дней – 11 мес), среднее время до полного разрешения — 15 дней (диапазон 9 дней – 11 мес). Увеличение уровня сывороточной КФК более чем в 10 раз по сравнению с исходным с одновременным повышением уровня сывороточного креатинина ≥1,5 раза от исходного возникло у 3,6% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, и у 0,4% пациентов, получавших вемурафениб.

Необходимо измерять уровень сывороточной КФК и креатинина до начала лечения кобемитинибом, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. При увеличении уровня КФК следует оценить признаки и симптомы рабдомиолиза или установить другие причины. В зависимости от тяжести симптомов и степени увеличения уровня КФК может потребоваться приостановка или отмена лечения кобиметинибом.

Фоточувствительность

В исследовании 1 реакции фоточувствительности отмечались у 47% пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, из них в 43% случаев — 1-й или 2-й степени тяжести, и в оставшихся 4% случаев — 3-й степени тяжести. Среднее время до наступления первого случая реакции фоточувствительности любой степени тяжести составило 2 мес (диапазон 1 день – 14 мес) у пациентов, получавших кобиметиниб с вемурафенибом, средняя продолжительность таких реакций — 3 мес (диапазон 2 дня – 14 мес). У 63% из этих 47% пациентов с реакциями фоточувствительности на применение кобиметиниба с вемурафенибом произошло разрешение данных нежелательных реакций.

Пациентам следует рекомендовать избегать пребывания на солнце, носить закрытую одежду и на открытом воздухе пользоваться солнцезащитными кремами и бальзамом для губ с широким спектром защиты от УФ лучей (фактор защиты ≥30). При непереносимости реакций фоточувствительности ≥2-й степени тяжести следует изменить дозу.

Токсическое действие на эмбрион и плод

Механизм действия кобиметиниба и данные репродуктивных исследований на животных свидетельствуют о его способности вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин. Беременные женщины должны быть предупреждены о такой возможности. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы кобиметиниба.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения кобиметиниба у детей не установлена.

Пожилой возраст. Клинические исследования кобиметиниба не включали достаточное число пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция на лечение от реакции более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика кобиметиниба не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при легкой печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >ВГН, но ≤1,5×ВГН при любом уровне АСТ) корректировка дозы не рекомендуется.

Почечная недостаточность. Специальные исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при легкой и умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 30–89 мл/мин) корректировка дозы не рекомендуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая доза не установлена.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение кобиметинибом следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки кобиметиниба, не существует.