Нинтеданиб (Nintedanib)

Фармакодинамика

Механизм действия. Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) составили 11; 5,5 и менее чем 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (тpaнсформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения нинтеданиба накопление составляет 1,04 при оценке С_max и 1,38 при оценке AUC_τ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

После многократного применения нинтеданиба пациентами с ИЛФ накопление составляет 1,76 при оценке по AUC. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики нинтеданиба была от умеренной до высокой (коэффициент вариации стандартных фармакокинетических параметров в диапазоне от 30 до 70%), внутрииндивидуальная вариабельность — от низкой до умеренной (коэффициенты вариации менее 40%).

Всасывание. С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2–4 ч после приема во время еды (диапазон 0,5–8 ч). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал (ДИ) 3,615–6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг 1 раз в день и 150–300 мг 2 раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются как максимум в течение 1 нед после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом натощак (ДИ 95,3–152,5%), а всасывание замедляется. Медиана T_max в плазме крови натощак — 2 ч, после еды — 3,98 ч.

Раcпpeделенue. Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) . Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP-1B1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP) . In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм. Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы нинтеданиба. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами УДФ-ГТ (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным иследования in vitro, CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение. Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема нинтеданиба составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV 31,5%), а после в/в введения — примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь ¹⁴С-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в фекалиях (93,4% от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ. Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ). В анализе фармакокинетических нежелательных явлений, основанном на данных исследований II фазы, большее воздействие нинтеданиба, как правило, было связано с повышением уровня печеночных ферментов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влияли пол (с учетом массы тела), нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанное по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику восточной объединенной онкологической группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), употребление алкоголя или генотип Р-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст. Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_τ,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29–85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела. Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_τ,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса. Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов — китайцев, тайванцев и индийцев, а у корейцев — на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия нинтеданиба эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени. Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности ACT, AЛT и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACT и АЛТ (до 10 раз по сравнению с ВГН) и концентрации билирубина (до 1,5 раза по сравнению с ВГН) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, AЛT и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшей ВГН более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим ВГН более чем в 1,5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.

Почечная недостаточность. На основе фармакокинетического анализа данных 933 пациентов с ИЛФ, на экспозицию нинтеданиба не оказывает влияние наличие легкой (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин; n=399) или умеренной (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин; n=116) почечной недостаточности. Данные по тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина ниже 30 мл/мин) ограничены.

Курение. По данным популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция нинтеданиба была на 21% ниже у курильщиков по сравнению с экс-курильщиками и никогда не курившими людьми. Эффект не является достаточным основанием для коррекции дозы.

Специальных исследований по применению нинтеданиба во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого ЛС. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере перед началом лечения, рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии нинтеданибом. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия нинтеданиба. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения нинтеданибом.

Женщинам детородного возраста, принимающим нинтеданиб, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения нинтеданиба и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.

Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения нинтеданибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия нинтеданиба был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

Информация о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Категория действия на плод по FDA — D.

Нинтеданиб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. В молоке и плазме лактирующих крыс содержатся сходные концентрации нинтеданиба и его метаболитов. Возможна экскреция нинтеданиба и/или его метаболитов в молоко у человека. Исследований у человека по изучению влияния нинтеданиба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проводили. Из-за возможности тяжелых побочных реакций, связанных с нинтеданибом, у грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или отказе пациентки от приема нинтеданиба, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Фертильность. Нинтеданиб снижал фертильность самок крыс при уровнях экспозиции, достигающихся при использовании доз, приблизительно в 3 раза превышающих МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут). Эффекты включали увеличение резорбции и постимплантационных потерь и снижение индекса беременности. В исследованиях хронической токсичности у крыс и мышей было обнаружено изменение числа и размера желтых тел в яичниках. Увеличение количества самок только с резорбцией наблюдалось при экспозициях, достигающихся при использовании доз, приблизительно равных МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 20 мг/кг/сут). Нинтеданиб не оказывал влияния на фертильность самцов крыс при уровнях воздействия приблизительно в 3 раза выше МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут).

Противоопухолевое средство. Нинтеданиба этансульфонат — ярко-желтый порошок. Молекулярная масса 649,76 г/моль.

Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом. Идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Специальных исследований по применению нинтеданиба во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого ЛС. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере перед началом лечения, рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии нинтеданибом. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия нинтеданиба. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения нинтеданибом.

Женщинам детородного возраста, принимающим нинтеданиб, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения нинтеданиба и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.

Специальных исследований о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения нинтеданибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия нинтеданиба был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза в день), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

Информация о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Категория действия на плод по FDA — D.

Нинтеданиб и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. В молоке и плазме лактирующих крыс содержатся сходные концентрации нинтеданиба и его метаболитов. Возможна экскреция нинтеданиба и/или его метаболитов в молоко у человека. Исследований у человека по изучению влияния нинтеданиба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проводили. Из-за возможности тяжелых побочных реакций, связанных с нинтеданибом, у грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или отказе пациентки от приема нинтеданиба, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Фертильность. Нинтеданиб снижал фертильность самок крыс при уровнях экспозиции, достигающихся при использовании доз, приблизительно в 3 раза превышающих МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут). Эффекты включали увеличение резорбции и постимплантационных потерь и снижение индекса беременности. В исследованиях хронической токсичности у крыс и мышей было обнаружено изменение числа и размера желтых тел в яичниках. Увеличение количества самок только с резорбцией наблюдалось при экспозициях, достигающихся при использовании доз, приблизительно равных МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 20 мг/кг/сут). Нинтеданиб не оказывал влияния на фертильность самцов крыс при уровнях воздействия приблизительно в 3 раза выше МРДЧ (на основе AUC при пероральной дозе 100 мг/кг/сут).

Нарушения функции печени легкой степени тяжести, наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь Виллебранда), стабильные метастазы в головной мозг, терапия антикоагулянтами, венозные тромбоэмболии, перфорации ЖКТ в анамнезе, пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия (для ИЛФ).

Гиперчувствительность к нинтеданибу, беременность и период грудного вскармливания, нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует), тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)¹, активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует), возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

¹ Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

Информация о противопоказаниях в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤1/10000).

Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений¹, таких как пневмония^{1, 2}; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения¹.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, астения^{1, 2}.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения²; часто — повышение АД, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия^{1, 2}.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто — перфорации ЖКТ².

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто — повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек: почечная недостаточность¹.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких^{1, 2}, одышка^{1, 2}.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом нинтеданиба не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временнáя связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6% пациентов.

Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований, применение нинтеданиба в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов и концентрации билирубина возможен у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

ИЛФ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Частота побочных реакции, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤1/10000).

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших нинтеданиб или плацебо соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 мес лечения. Диарея стала причиной прекращения терапии нинтеданибом у 4,4% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения нинтеданибом у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) возможен у женщин. В большинстве случаев повышение активности трансаминаз было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота встречаемости побочных эффектов в клинических испытаниях ЛС не может быть непосредственно сравнена с количественной оценкой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Безопасность нинтеданиба была оценена в клинических испытаниях более чем у 1000 пациентов с ИЛФ, и более 200 пациентов принимали нинтеданиб более 2 мес.

Оценка безопасности нинтеданиба проводилась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 52-недельных исследованиях. В исследовании фазы 2 (исследование 1) и фазы 3 (исследования 2 и 3) 723 пациента с ИЛФ получали нинтеданиб 2 раза в день в дозе 150 мг, и 508 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности воздействия составила 10 мес для пациентов, получавших нинтеданиб, и 11 мес — для пациентов, получавших плацебо. Возраст испытуемых составлял от 42 до 89 лет (медиана возраста 67 лет). Большинство пациентов были мужчины (79%) и европеоидной расы (60%).

Наиболее частыми серьезными побочными эффектами, отмеченными у пациентов, получавших нинтеданиб, и более часто, чем у получавших плацебо, были бронхит  (1,2% против 0,8%) и инфаркт миокарда (1,5% против 0,4%). Наиболее распространенными побочными эффектами, которые привели к смерти у пациентов, получавших нинтеданиб, и более часто, чем в группе плацебо, были пневмония (0,7% против 0,6%), злокачественное новообразование легких (0,3% против 0%) и инфаркт миокарда (0,3% против 0,2%). В категории основных побочных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ), включая инфаркт миокарда, было сообщено о фатальных событиях у 0,6% пациентов, получавших нинтеданиб, и 1,8% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, ведущие к снижению дозы, были зарегистрированы у 16% больных, получавших лечение нинтеданибом, и 1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частым побочным эффектом, который приводил к снижению дозы при лечении нинтеданибом, была диарея (11%).

Побочные реакции, ведущие к прекращению лечения, были отмечены у 21% больных, получавших нинтеданиб, и у 15% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения, были диарея (5%), тошнота (2%) и снижение аппетита (2%).

Далее приведены зарегистрированные в исследованиях 1, 2 и 3 наиболее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥5%, и более частые в группе пациентов, получавших нинтеданиб в дозе 150 мг (n=723), чем в группе плацебо (n=508).

Рядом с названием данного неблагоприятного эффекта указана частота его встречаемости в процентном отношении, в скобках — частота эффекта в группе плацебо.

Со стороны ЖКТ: диарея 62% (18%), тошнота 24% (7%), боль в животе¹ 15% (6%), рвота 12% (3%).

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности ферментов печени² 14% (3%).

Нарушения обмена веществ и питания: снижение аппетита 11% (5%).

Со стороны нервной системы: головная боль 8% (5%).

Исследования: снижение массы тела на 10% (3%).

Со стороны сосудов: гипертензия³ 5% (4%).

¹ Включая боль в животе, в т.ч. в верхней и нижней части живота, болезненность в ЖКТ и брюшной полости.

² Включая повышение ГГТ, повышение уровня печеночных ферментов, повышение АЛТ, АСТ, нарушение функции печени, отклонение от нормальных показателей при анализе функции печени, повышение трансаминаз, повышение ЩФ крови, отклонение показателей АЛТ, АСТ, ГГТ.

³ Включая гипертензию, повышенное АД, гипертонический криз и гипертоническую кардиомиопатию.

Кроме того, сообщалось о гипотиреозе у пациентов, леченых нинтеданибом, более частом, чем в группе плацебо (1,1% против 0,6%).

Индукторы/ингибиторы P-gp. Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC — в 1,61 раза, а судя по величине С_max — в 1,83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активный индуктор P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC — на 50,3%, а судя по величине С_max — на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с нинтеданибом могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты СYР. Изоферменты СYР принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном. Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими ЛС. Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих ЛС.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Антикоагулянты. Нинтеданиб — ингибитор VEGFR, может увеличивать риск кровотечений. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, находящихся на антикоагулянтной терапии, с целью выявления кровотечения и корректировать дозу антикоагулянта по мере необходимости (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы протонного насоса. Нинтеданиб демонстрирует рН-зависимый профиль растворимости с увеличением растворимости в кислой среде с рН <3. Однако в клинических испытаниях совместное применение с антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов не влияло на экспозицию (минимальные концентрации) нинтеданиба.

Внутрь.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные ЛС, например лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае возникновения тошноты и рвоты рекомендовано применение ЛС с противорвотным действием, например ГКС, антигистаминных средств или антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов. Несмотря на соответствующее поддерживающее лечение, могут потребоваться прерывание лечения нинтеданибом, снижение его дозы или прекращение терапии.

В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии нинтеданибом, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность нинтеданиба не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение нинтеданиба не рекомендуется.

НМРЛ

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

ИЛФ

Рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии нинтеданибом, а затем периодически во время лечения (например при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям. В случае повышения уровня трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 5 раз выше ВГН рекомендовано прервать терапию нинтеданибом и проводить мониторирование пациента. Если повышение каких-либо показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например желтухой, лечение нинтеданибом следует окончательно прекратить. Следует исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение нинтеданибом можно возобновить в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

Особые группы пациентов

НМРЛ

Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе может привести к более высокому риску повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.

Повышение уровня печеночных ферментов

В клинических испытаниях у пациентов с ИЛФ применение нинтеданиба было ассоциировано с повышением уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ). Повышение ферментов печени было обратимым при изменении дозы или прерывании лечения и не сопровождалось клиническими признаками или симптомами поражения печени. У большинства (94%) пациентов, уже имеющих повышенный уровень AЛТ и/или АСТ, это превышение было незначительным (менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Применение нинтеданиба также было связано с повышением билирубина. У большинства (95%) пациентов с уже повышенным уровнем билирубина, это увеличение было менее чем в 2 раза выше ВГН.

Рекомендуется оценивать функцию печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до лечения нинтеданибом, ежемесячно в течение 3 мес, затем каждые 3 мес и по клиническим показаниям. При повышении уровня ферментов печени может потребоваться изменение дозы или прерывание терапии.

Риск развития кровотечений

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших нинтеданиб, повышение частоты кровотечений не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ

Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение нинтеданиба у таких пациентов не рекомендуется.

Риск кровотечения

В соответствии с механизмом действия (ингибитор VEGFR), нинтеданиб может увеличивать риск кровотечения. В клинических испытаниях о случаях развития кровотечений сообщалось у 10% пациентов с ИЛФ, получавших нинтеданиб, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Пациентам с известным риском кровотечения необходимо использовать нинтеданиб с осторожностью, только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск.

Метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 нед до начала лечения нинтеданибом) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение нинтеданиба у них не рекомендуется.

Терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения нинтеданибом развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием нинтеданиба, при этом увеличение частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять ПВ, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ

Во время проведения клинических исследований не наблюдалось существенного риска развития кровотечений на фоне приема нинтеданиба. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение нинтеданибом должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

ИЛФ

Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб.

В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ

У пациентов, получающих нинтеданиб, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями нинтеданиб необходимо отменить.

ИЛФ

В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия нинтеданиба указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. В связи с этим нинтеданиб может применяться только как минимум через 4 нед после больших хирургических вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия нинтеданибом должна прекращаться.

Перфорация ЖКТ

В соответствии с механизмом действия нинтеданиб может повышать риск желудочно-кишечной перфорации. В клинических испытаниях у больных с ИЛФ о перфорации ЖКТ сообщалось у 0,3% пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 0 случаев у больных, получавших плацебо.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые недавно подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. Необходимо прекратить терапию нинтеданибом при возникновении перфорации ЖКТ. У пациентов с известным риском перфорации ЖКТ можно использовать нинтеданиб только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В исследованиях LUME-Lung 1 и INPULSIS увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Информация о мерах предосторожности в отношении доцетаксела дана в соответствующей инструкции по применению этого препарата и в данном описании не рассматривается.

Особые группы пациентов

Детский возраст. Безопасность и эффективность нинтеданиба у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет). Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения нинтеданиба у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижать дозу на основании возраста пациента не требуется.

Применение в гериатрии. Из общего числа пациентов в фазе 2 и 3 клинических исследований нинтеданиба 60,8% были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 16,3% были в возрасте 75 лет и старше. В фазе 3 исследований не было отмечено различий в эффективности у пациентов ≥65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Не было зафиксировано различий в безопасности у пациентов ≥65 лет или ≥75 лет по сравнению с более молодыми пациентами, но бóльшая чувствительность у некоторых людей старшего возраста не может быть исключена.

Раса и масса тела. НМРЛ. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы нинтеданиба в зависимости от расы и массы тела не требуется.

Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменение начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Курение

Курение ассоциировано со снижением экспозиции нинтеданиба (см. «Фармакокинетика»), что может изменить его эффективность. Пациенту рекомендуется бросить курить до начала лечения нинтеданибом и избегать курения при его применении.

Влияние ЛС на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию нинтеданиба на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения нинтеданиба пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Симптомы. В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг 1 раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении нинтеданиба в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован 1 случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема нинтеданиба было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить нинтеданиб и проводить симптоматическую терапию.