Трабектедин* (Trabectedin)

Фармакодинамика

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata. Обладает сложным механизмом действия, который включает ингибирование транскрипции генов и взаимодействие с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что в конечном итоге приводит к нарушению клеточного цикла.

In vitro и in vivo трабектедин оказывает антипролиферативное действие на целый ряд культур клеток опухолей, в т.ч. саркомы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников и меланомы.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.

Фармакокинетика

Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м² включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T_1/2 175 ч . При введении 1 раз в 3 нед накопление трабектедина в плазме крови не выявлено.

Распределение. Трабектедин имеет большой V_d (>5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.

Трабектедин в значительной степени связывается с кислыми альфа₁-гликопротеидами и альбуминами плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23 и 2,72%. In vitro доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом многочисленных эффлюксных переносчиков, включая P-gp, MRP2 и потенциально MRP3 и MRP4, но не BCRP. Доклинические модели свидельствуют о том, что Р-gp, MRP2 и MRP3, принимающие участие в печеночном эффлюксе метаболитов трабектедина, имеют важную и отчасти избыточную защитную функцию в отношении токсического поражения печени трабектедином.

Метаболизм. Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенное глюкуронирование трабектедина не наблюдалось.

Выведение. После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы трабектедина. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28–49%.

Особые группы пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36–148 кг), площади поверхности тела (0,9–2,8 м²), возраста (19–83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Дети и подростки (18 лет и моложе). Фармакокинетика трабектедина изучалась у детей в возрасте от 1 года до 18 лет с резистентными сóлидными опухолями. Значения параметров не отличались от таковых у взрослых. Однако окончательные выводы не могут быть сделаны из-за недостаточности данных. Точных данных по эффективности не получено, и трабектедин не рекомендован для лечения опухолей у детей.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Результаты фармакокинетических анализов показывают, что выведение и V_d трабектедина не зависят от возраста. Таким образом, перерасчет начальной дозы трабектидина исходя из потенциальных возрастных изменений в его фармакокинетике не рекомендован.

Нарушение функции почек. Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (≥30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с клиренсом креатинина <30,3 мл/мин данных нет. Низкое содержание радиоактивного ¹⁴С-трабектедина в моче после однократного введения (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функции почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Нарушение функции печени. Введение трабектедина в виде единичной инфузии длительностью 3 ч пациентам с дисфункцией печени (показатели общего билирубина в 1,5–3 раза выше нормы, АЛТ и АСТ — в 8 раз) показало, что нарушение работы печени ведет к усилению воздействия трабектедина.

Расовая принадлежность. Популяционный фармакокинетический анализ ограниченного числа пациентов не выявил расовых различий в фармакокинетике трабектедина.

В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учетом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врожденные пороки развития плода. В связи с этим, трабектедин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания. Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 мес после его окончания.

При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приема трабектедина и в течение 3 мес после окончания лечения.

Трабектедин, учитывая механизм действия, может вызывать пороки развития плода при применении во время беременности. Нет данных об использовании трабектедина во время беременности. Исследования на животных по влиянию на репродукцию и развитие не проводились; однако было продемонстрировано, что трабектедин проходит через плацентарный барьер у беременных крыс. Необходимо уведомить женщину о потенциальном риске для плода. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен; однако в целом, например, для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Противоопухолевое средство.

Трабектедин — гидрофобный порошок от белого до желтовато-белого цвета; имеет низкую растворимость в воде. Молекулярная масса — 761,84 Да.

Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином); распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду либо с противопоказаниями к их применению (эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой).

В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учетом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врожденные пороки развития плода. В связи с этим, трабектедин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания. Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 мес после его окончания.

При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приема трабектедина и в течение 3 мес после окончания лечения.

Трабектедин, учитывая механизм действия, может вызывать пороки развития плода при применении во время беременности. Нет данных об использовании трабектедина во время беременности. Исследования на животных по влиянию на репродукцию и развитие не проводились; однако было продемонстрировано, что трабектедин проходит через плацентарный барьер у беременных крыс. Необходимо уведомить женщину о потенциальном риске для плода. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен; однако в целом, например, для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Нарушения функции печени и/или почек, повышение уровня КФК, угнетение функции костного мозга.

Повышенная чувствительность; активная тяжелая или неконтролируемая инфекция; беременность; период кормления грудью.

В фазе 2 и 3 клинических испытаний у пациентов с саркомой мягких тканей, получавших монотерапию трабектедином в рекомендованной дозе, побочные эффекты 3-й и 4-й степени были отмечены у 57% пациентов, в т.ч. 14% были оценены как серьезные. Наиболее распространенными реакциями (≥20%) разной степени выраженности были анемия, повышение АСТ/АЛТ, лейкопения, нейтропения, тошнота, чувство усталости, повышение концентрации сывороточной ЩФ, сывороточного альбумина, тромбоцитопения, рвота, повышение концентрации сывороточного креатинина, запор, снижение аппетита, повышение концентрации сывороточной КФК, диарея, одышка, головная боль, лихорадка.

Побочные явления со смертельным исходом отмечены у 2,3% пациентов и были результатом сочетания нескольких нежелательных действий: миелосупрессии, фебрильной нейтропении (в т.ч. с сепсисом), дисфункции печени, почечной или полиорганной недостаточности и рабдомиолиза.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением трабектедина и которые наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень часто (≥1/10); часто (от <1/10 до ≥1/100) и нечасто (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).

Изменения лабораторных показателей: очень часто — увеличение активности сывороточной КФК (3–4-й степени — 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто — уменьшение массы тела.

Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23–26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения.

Нейтропения — наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.

Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение было у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.

Со стороны ЖКТ: очень часто — рвота (3–4-й степени — 6,5%), тошнота (3–4-й степени — 6%), запор (3–4-й степени — <1%); часто — диарея (3–4-й степени — <1%), стоматит (3–4-й степени — <1%), боль в животе, диспепсия, снижение аппетита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — гипербилирубинемия (3-й степени — 1%), повышение активности АЛТ (3-й степени — 38%, 4-й степени — 3%), АСТ (3-й степени — 44%, 4-й степени — 7%), ЩФ, ГГТ.

Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени — соответственно в 1 и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14–15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. C_max билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто — головная боль; часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны ССС: часто — снижение АД, приливы крови к лицу.

Со стороны органов дыхания: часто — одышка (3–4-й степени — 2%), кашель. Одышку 3–4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Метаболические нарушения: очень часто — анорексия (3–4-й степени — <1%); часто — обезвоживание, гипокалиемия.

Прочие: очень часто — слабость (3–4-й степени — 9%), повышенная утомляемость (3–4-й степени — 1%); часто — присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения.

Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Рабдомиолиз. При комбинированной терапии трабектедином и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.

Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии трабектедином, так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии трабектедином.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и прогноз возникновения побочных эффектов в клинической практике невозможен.

Побочные реакции, представленные ниже, отражают экспозицию трабектедина у 755 пациентов с саркомой мягких тканей, включая 197 (26%) пациентов, применявших трабектедин ≥6 мес и 57 (8%) пациентов, применявших препарат ≥1 года. Безопасность трабектедина была оценена в шести открытых исследованиях без контрольных групп, в которых 377 пациентов применяли трабектедин, и одном открытом рандомизированном актив-контролируемом клиническом испытании, в котором 378 пациентов применяли трабектедин (испытание 1). Все пациенты получали лечение трабектедином в рекомендуемом режиме дозирования: 1,5 мг/м² в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Средний возраст пациентов составил 54 года (диапазон: от 18 до 81 года), 63% составляли женщины, у всех пациентов была диагностирована метастатическая саркома мягких тканей.

Далее представлены выборочные данные о побочных реакциях и лабораторных отклонениях, наблюдавшихся в испытании 1, — открытом рандомизированном (2:1) актив-контролируемом испытании, в котором 550 пациентов с ранее леченной лейомиосаркомой или липосаркомой (недифференциованная, миксоидная круглоклеточная или плеоморфная) получали трабектедин в дозе 1,5 мг/м² в виде в/в 24-часовой инфузии каждые 3 нед (n=378) или дакарбазин 1000 мг/м² в виде в/в инфузии в течение от 20 до 120 мин каждые 3 нед (n=172). Всем пациентам за 30 мин до начала инфузии трабектедина назначали в/в инъекции дексаметазона в дозе 20 мг.

В испытании 1 пациенты предварительно получали лечение антрациклинами и ифосфамидом или антрациклинами и один дополнительный курс цитотоксической химиотерапии. Из исследования были исключены пациенты с установленными метастазами в ЦНС, повышенным уровнем сывороточного билирубина или существенным хроническим заболеванием печени, таким как цирроз или активный гепатит, недавний инфаркт миокарда (6 мес) в анамнезе, сердечная недостаточность II–IV класса по классификации NYHA или аномальный показатель ФВЛЖ в исходном состоянии. Средний возраст пациентов в испытании 1 составлял 57 лет (от 17 до 81 года), 69% — женщины, 77% — представители европеоидной расы, 12% — негроидной, 4% — азиатской и <1% — американские индейцы или коренные жители Аляски. Средняя продолжительность воздействия трабектедина составила 13 нед (от 1 до 127 нед), у 30% пациентов — более 6 мес и у 7% пациентов — более 1 года.

В испытании 1 неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения трабектедином, были отмечены у 26% (98/378) пациентов; наиболее распространенными были повышение тестов печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин) (5,6%), тромбоцитопения (3,4%), утомляемость (1,6%), увеличение КФК (1,1%), снижение фракции выброса (1,1 %). Побочные реакции, которые привели к снижению дозы, были отмечены у 42% (158/378) пациентов, получавших инфузии трабектедина; наиболее распространенными были увеличение показателей тестов печени (24%), нейтропения (включая фебрильную нейтропению) (8%), тромбоцитопения (4,2%), утомляемость (3,7%), увеличение КФК (2,4%), тошнота (1,1%), рвота (1,1%). Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения, были отмечены у 52% (198/378) пациентов, получавших трабектедин; наиболее распространенными были нейтропения (31%), тромбоцитопения (15%), увеличение печеночных тестов (6%), утомляемость (2,9%), анемия (2,6%), повышение уровня креатинина (1,1%), тошнота (1,1%).

Самыми распространенными побочными реакциями (≥20%) были тошнота, утомляемость, рвота, запор, снижение аппетита, диарея, периферические отеки, одышка и головная боль. Самыми распространенными лабораторными отклонениями (≥20%) были увеличение АСТ или АЛТ, повышение ЩФ, гипоальбуминемия, повышение уровня креатинина, повышение КФК, анемия, нейтропения и тромбоцитопения.

Отдельные неблагоприятные реакции¹, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших трабектедин, и отмеченные с более высокой частотой, чем в контрольной группе в исследовании 1

Данные по частоте побочных эффектов приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин (n=378), все степени тяжести² (в скобках степени тяжести 3–4) и дакарбазин (n=172), все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 75 (7) и 50 (1,7); рвота — 46 (6) и 22 (1,2); запор — 37 (0,8) и 31 (0,6); диарея — 35 (1,6) и 23 (0).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость³ — 69 (8) и 52 (1,7); периферические отеки — 28 (0,8) и 13 (0,6).

Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита — 37 (1,9) и 21 (0,6).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка — 25 (4,2) и 20 (1,2).

Со стороны нервной системы: головная боль — 25 (0,3) и 19 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 15 (0) и 8 (1,2); миалгия — 12 (0) и 6 (0).

Психиатрические нарушения: инсомния — 15 (0,3); 9 (0).

Другие клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались у <10% пациентов (N=755) с саркомой мягких тканей, получавших трабектедин, перечислены ниже.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочная эмболия.

Частота отдельных связанных с лечением лабораторных отклонений⁴ в испытании 1

Данные по частоте приведены в процентах в следующей последовательности: трабектедин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4) и дакарбазин, все степени тяжести (в скобках степени тяжести 3–4).

Биохимия

Повышение АЛТ: 90 (31) и 33 (0,6).

Повышение АСТ: 84 (17) и 32 (1,2).

Повышение ЩФ: 70 (1,6) и 60 (0,6).

Гипоальбуминемия: 63 (3,7) и 51 (3).

Повышение креатинина: 46 (4,2) и 29 (1,2).

Повышение КФК: 33 (6,4) и 9 (0,6).

Гипербилирубинемия: 13 (1,9) и 5 (0,6).

Гематология

Анемия: 96 (19) и 79 (12).

Нейтропения: 66 (43) и 47 (26).

Тромбоцитопения: 59 (21) и 57 (20).

¹Отобраны побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе пациентов, получавших трабектедин, и с большей частотой, чем в группе пациентов, получавших дакарбазин, ≥5% различной степени выраженности или ≥2% для побочных реакций 3–4-й степени выраженности.

²Оценка токсичности основана на критериях общей токсичности (NCI), версия 4.0.

³Термин усталость представляет собой совокупность следующих неблагоприятных реакций: усталость, астения и общее недомогание.

⁴Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей включают наблюдавшиеся с большей частотой в группе пациентов, получавших трабектедин, по сравнению с наблюдавшимися в группе пациентов, получавших дакарбазин, ≥5% различной степени выраженности или ≥2% 3–4-й степени выраженности. Частота рассчитана исходя из количества пациентов, у которых был измерен как исходный уровень, так и было по крайней мере одно лабораторное измерение в течение исследования.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном.

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, метаболический клиренс трабектедина может понизиться при совместном применении с сильными ингибиторами этого изофермента.

Аналогично совместное применение трабектедина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может повысить клиренс трабектедина.

Клинические исследования фазы 1 подтвердили тенденцию к увеличению и уменьшению выведения трабектедина при совместном применении с кетоконазолом и рифампицином соответственно.

Совместное применение трабектедина с 400 мг (дневная доза) кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вызывает увеличение C_max на 21% и AUC на 66%. Требуется тщательный мониторинг токсичности у пациентов, принимающих трабектедин совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. пероральный кетоконазол, интраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, боцепревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, нефазодон, кониваптан). Следует избегать таких комбинаций. Применение флуконазола как местное, так и системное, должно производиться с осторожностью на фоне применения трабектедина. При необходимости применения таких комбинаций необходимо проводить корректировку доз при обнаружении признаков токсичности.

Влияние сильных ингибиторов CYP3A на трабектедин

Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A, в т.ч. грейпфрут или грейпфрутовый сок, во время лечения трабектедином. При необходимости кратковременного использования (т.е. менее 14 дней) сильного ингибитора CYP3A, можно применять его через 1 нед после инфузии трабектедина и прекратить использование в день, предшествующий инфузии.

Совместное применение трабектедина с 600 мг (дневная доза) рифампицина, сильного индуктора изофермента CYP3A4, вызывает уменьшение C_max на 22% и AUC на 31%. Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-gp. Одновременное применение ингибиторов P-gp, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-gp.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Влияние трабектедина на изоферменты CYP

In vitro трабектедин показывает ограниченный потенциал ингибирования или индукции основных CYP-изоферментов (CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4).

Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м² пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м² трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также должна быть рассмотрена возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином может снижаться абсорбция фенитоина, приводящая к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами.

Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя ввиду гепатотоксичности.

В/в (инфузионно).

Трабектедин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина усиливается и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию трабектедином.

Больным с повышенной активностью АСТ, АЛТ или ЩФ между циклами введения трабектедина может потребоваться снижение дозы.

Гепатотоксичность

При применении трабектедина возможно развитие гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность. Пациенты с сывороточными уровнями билирубина выше ВГН или уровнями АСТ или AЛТ >2,5 ВГН не были включены в испытание 1. В испытании 1 частота повышения функциональных тестов печени (ФТП) 3–4-й степени (определена как повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина или ЩФ) составила 35% (134/378) у пациентов, получавших трабектедин. Среднее время до развития повышения АЛТ или АСТ 3–4-й степени было 29 дней (от 3 дней до 11,5 мес). Из 134 пациентов с 3–4-й степенью повышения ФТП у 114 (85%) полное разрешение со средним временем до полного разрешения составило 13 дней (от 4 дней до 4,4 мес).

В испытании 1 частота лекарственноиндуцированного повреждения печени (определена как одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ более чем 3 ВГН, ЩФ менее чем 2 ВГН, а также общего билирубина по крайней мере в 2 раза выше ВГН) составила 1,3% (5/378) у пациентов, получавших трабектедин. Повышение AЛT или АСТ больше, чем 8 ВГН, имело место у 18% (67/378) пациентов, получавших трабектедин.

Оценка ФТП необходима перед каждым введением трабектедина и проводится с учетом исходной тяжести предшествующего нарушения функции печени. При повышении ФТП необходимо прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения трабектедином, основываясь на тяжести и длительности ФТП-аномалии.

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с Cl креатинина <30 мл/мин в монотерапии или с Cl креатинина <60 мл/мин в комбинированной терапии.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Не следует назначать пациентам с нейтропенией <1500/мкл и тромбоцитопенией <100000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (<500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшение дозы.

Нейтропенический сепсис. Нейтропенический сепсис, в т.ч. фатальные случаи, может развиться при применении трабектедина. В испытании 1 частота нейтропении 3-й или 4-й степени, на основе лабораторных показателей, у пациентов, получавших трабектедин, составила 43% (161/378). Среднее время до первого проявления нейтропении 3-й или 4-й степени было 16 дней (от 8 дней до 9,7 мес); среднее время до полного разрешения нейтропении составило 13 дней (от 3 дней до 2,3 мес). Фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °C с нейтропенией 3-й или 4-й степени) была зафиксирована у 18 пациентов (5%), получавших трабектедин. Из 10 пациентов (2,6%), у которых был нейтропенический сепсис, у 5 была отмечена фебрильная нейтропения, оказавшаяся фатальной у 4 пациентов (1,1%).

Необходима оценка количества нейтрофилов до введения каждой дозы трабектедина и периодически на протяжении всего цикла лечения. Необходимо воздержаться от применения трабектедина, если количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл в день введения дозы. Следует снизить дозу трабектедина в случае развития жизнеугрожающей или длительной, тяжелой нейтропении в предыдущем цикле.

В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3-й или 4-й степени. НГН числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза.

Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4 и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ, в зависимости от показаний. Применение трабектедина прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например статинами.

Рабдомиолиз

Трабектедин может вызывать рабдомиолиз и проявлять костно-мышечную токсичность. В испытании 1 рабдомиолиз с фатальным исходом был у 3 (0,8%) из 378 пациентов, получавших трабектедин. Повышение КФК наблюдалось у 122 (32%) из 378 пациентов, получавших трабектедин, включая повышение КФК 3-й или 4-й степени тяжести у 24 пациентов (6%), по сравнению с повышением КФК различных степеней тяжести у 15 (9%) из 172 пациентов, получавших дакарбазин, в т.ч. у 1 пациента (0,6%) с повышением КФК 3-й степени. Среди 24 пациентов, у которых на фоне трабектедина было отмечено повышение KФК 3-й или 4-й степени, почечная недостаточность наблюдалась у 11 больных (2,9%); рабдомиолиз, осложненный почечной недостаточностью, был зафиксирован у 4 из этих 11 пациентов (1,1%). Среднее время до первого проявления повышения КФК 3-й или 4-й степени было 2 мес (от 1 до 11,5 мес). Среднее время до полного разрешения — 14 дней (от 5 дней до 1 мес).

Необходима оценка уровней КФК перед каждым введением трабектедина. Следует воздержаться от введения трабектедина, если сывороточные уровни КФК более чем в 2,5 раза превышают ВГН. В случае развития рабдомиолиза применение трабектедина прекращают.

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко — со смертельным исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с ЛС, оказывающими гепатотоксическое действие, т.к. при этом повышается риск гепатотоксичности.

В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя.

В третьей фазе клинических испытаний у 20 (5,2%) из 378 пациентов с липосаркомой или лейомиосаркомой, получавших до этого антрациклины, были отмечены случаи нарушения сердечной деятельности (включая сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, уменьшение сердечного выброса, диастолическую дисфункцию, дисфункцию левого или правого желудочка), у 15 (4%) из которых развилась 3 или 4-й степень нарушения сердечной деятельности. Следует наблюдать за работой сердца пациентов. Рекомендованы начальная и периодическая оценка выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (эхокардиография или радиоизотопная вентрикулография), особенно для пациентов с риском кардиомиопатии после воздействия антрациклинов или с признаками сердечной недостаточности.

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия, включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, снижение ФВЛЖ, диастолическую дисфункцию или дисфункцию правого желудочка, может наблюдаться при лечении трабектедином. В испытание 1 не были включены пациенты с сердечной недостаточностью класса II–IV по классификации NYHA в анамнезе или аномальным показателем ФВЛЖ в исходном состоянии. В испытании 1 кардиомиопатия развилась у 23 больных (6%), получавших трабектедин, и у 4 пациентов (2,3%), получавших дакарбазин. Кардиомиопатия 3-й или 4-й степени была отмечена у 15 пациентов (4%), получавших трабектедин, и 2 больных (1,2%), получавших дакарбазин; кардиомиопатия с летальным исходом была зафиксирована у 1 пациента (0,3%), получавшего трабектедин, и ни у одного из пациентов, получавших дакарбазин. Среднее время развития кардиомиопатии 3-й или 4-й степени у пациентов, получавших трабектедин, составило 5,3 мес (от 26 дней до 15,3 мес).

Необходимо оценивать ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии перед началом применения трабектедина и с 2–3-месячными интервалами в дальнейшем до прекращения лечения трабектедином. Необходимо воздержаться от применения трабектедина при показателях ФВЛЖ ниже НГН. Применение трабектедина прекращают при симптоматической кардиомиопатии или персистирующей дисфункции левого желудочка, которая не восстанавливается до НГН в течение 3 нед.

Особые категории больных

Дети. В клинических исследованиях дозы 1,5 мг/м² в виде 24-часовой инфузии каждые 3 нед с участием 42 детей с саркомой (саркома, помимо рабдомиосаркомы, мягких тканей, саркома Юинга и рабдомиосаркома), профиль безопасности совпадал с пролученным для взрослых. Однако точных данных по эффективности не получено, и трабектедин не рекомендован для лечения саркомы у детей.

Пожилые больные. Основываясь на исследованиях монотерапии сарком различных типов, не было выявлено различий в профиле безопасности или эффективности в группе пациентов до 65 лет по сравнению с группой >65 лет. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и V_d трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Нарушение функций печени. Воздействие трабектедина возрастает для пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты с повышенным исходным уровнем сывороточного билирубина не должны принимать трабектедин. Функциональное состояние печени должно отслеживаться в ходе лечения трабектедином, при необходимости должна проводиться корректировка дозы.

Нарушение функций почек. Исследований с участием больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводилось, поэтому трабектедин нельзя применять у этих категорий больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) мес после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении трабектедина.

Трабектедин — это цитотоксический противоопухолевый препарат, и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических ЛС.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема трабектедина.

Симптомы: данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение: в случае передозировки следует контролировать состояние больного и при необходимости проводить симптоматическую поддерживающую терапию. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет.

Не ожидается, что гемодиализ будет эффективен, поскольку трабектедин сильно связывается с белками плазмы (97%), и его почечная экскреция незначительна. Специфичный антидот для трабектедина не найден.