Траметиниб* (Trametinib)

Фармакодинамика

Механизм действия

Монотерапия. Траметиниб — обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2). Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом. Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Комбинация двух ЛС обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические свойства

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после его многократного применения в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой «концентрация–QTc», траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе С_mах в плазме, наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мс (90% ДИ: 0,2; 4).

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения С_mах составляет 1,5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг траметиниба в виде таблеток — 72% относительно в/в вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (С_mах и AUC) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения С_mах, AUC_0–t и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг·ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. Отношение «С_mах/С_min» было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с калорийной, содержащей много жиров пищей с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение С_mах и AUC на 70 и 10% соответственно, в сравнении с применением натощак.

Фармакокинетика траметиниба была охарактеризована после однократного и повторного перорального приема у пациентов с сóлидными опухолями и метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Абсорбция. После перорального применения медиана T_mах в плазме составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72%. После приема однократной дозы от 0,125 до 10 мг С_mах увеличивалось пропорционально дозе, тогда как увеличение AUC было больше, чем пропорциональное дозе. После многократного применения в дозах от 0,125 до 10 мг ежедневно С_mах и AUC увеличивались пропорционально дозе. В равновесном состоянии вариабельность AUC и С_mах между пациентами составляла 22 и 28% соответственно.

После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение С_mах и AUC на 70 и 24% соответственно и снижение T_mах примерно на 4 ч в сравнении с применением натощак.

Распределение. Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека.

Распределение. Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения в центральном компартменте (Vc/F) — 214 л.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза 1b/с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого ¹⁴С-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, ≥75% связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение. Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки со средним отношением накопления 6. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. С_ss достигается к 15-му дню.

После однократного приема внутрь радиоактивного меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим T_1/2. При приеме внутрь меченого ¹⁴С-траметиниба было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенного радиоактивного вещества: экскреция почками составляет <19% выделенного радиоактивного вещества. Менее, чем 0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Выведение. На основании популяционной фармакокинетической модели, предполагаемое T_1/2 — от 3,9 до 4,8 дней. Кажущийся клиренс — 4,9 л/ч.

После приема внутрь ¹⁴С-траметиниба >80% радиоактивного вещества выделялось с фекалиями, <20% — с мочой, <0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Особые группы пациентов

Дети. Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику траметиниба.

Нарушение функции почек. Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и 35 пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияние на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Оральный клиренс траметиниба и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол и масса тела не оказывают клинически значимое влияния на экспозицию траметиниба. Имеется недостаточно данных для оценки потенциальных различий экспозиции траметиниба в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Печеночная недостаточность. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа у 64 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН при любом значении АСТ), легкая печеночная недостаточность не имеет клинически значимое влияние на системную экспозицию траметиниба. Фармакокинетика траметиниба не изучена у больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие ЛС, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других ЛС. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) . Однако исходя из низкого уровня дозы и клинического значения системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало влияние на С_mах и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других ЛС на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие ЛС, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов CYP цитохрома или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. Траметиниб деацетилируется с участием карбоксилэстераз, в литературе не описаны взаимодействия с ЛС, связанные с конкуренцией за эстеразы. In vitro траметиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, но при этом отсутствует вероятность значимого влияния ингибирования данного переносчика, учитывая его выраженную способность к пассивному проникновению и высокую биодоступность. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба — индуктора изофермента CYP3A4, С_mах и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывал влияние на экспозицию траметиниба.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к повышению С_mах дабрафениба на 16% и повышению AUC дабрафениба на 23%. При использовании популяционного фармакокинетического анализа предполагалось небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12%, при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

Совместное применение траметиниба в дозе 2 мг ежедневно с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 23% и повышению AUC десметилдабрафениба на 33%, не было изменений AUC траметиниба или гидроксидабрафениба.

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.

Фертильность. Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Категория действия на плод по FDA — D.

Ингибитор протеинкиназы.

Траметиниба диметилсульфоксид — белый или почти белый порошок. Практически нерастворим в водных средах при pH от 2 до 8.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.

Фертильность. Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Категория действия на плод по FDA — D.

Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Повышенная чувствительность к траметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, окклюзия вен сетчатки (ОВС).

Данные клинических исследований

Монотерапия траметинибом

Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получал траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (≥20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований траметиниба.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Часто — лимфатический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — носовое кровотечение, пневмонит; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины на коже.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — повышение активности КФК в крови; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто — отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях фазы III у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (≥20%), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.

Ниже указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования фазы III МЕК115306 (N=209), а также (через «/») объединенные данные по безопасности (N=559), полученные в исследовании МЕК115306 (N=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования фазы III МЕК116513 (N=350).

Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции мочевыводящих путей — очень часто/часто; назофарингит — очень часто/очень часто; панникулит — часто/часто; фолликулит — часто/часто; паронихия; пустулезная сыпь — часто/часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома — часто/часто; папиллома, в т.ч. папиллома кожи — часто/часто; себорейный кератоз — часто/часто; акрохордон (мягкая бородавка) — часто/нечасто; новый случай первичной меланомы — нечасто/нечасто.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — очень часто/часто; анемия — часто/часто; тромбоцитопения — часто/часто; лейкопения — часто/часто.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — нечасто/нечасто.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — очень часто/очень часто; обезвоживание — часто/часто; гипергликемия — часто/часто; гипонатриемия — часто/часто; гипофосфатемия — часто/часто.

Со стороны нервной системы: головная боль — очень часто/очень часто; головокружение — очень часто/очень часто.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения — часто/часто; нарушение зрения — часто/часто; хориоретинопатия — нечасто/нечасто; увеит — нечасто/нечасто; отслойка сетчатки — нечасто/нечасто; периорбитальный отек — нечасто/нечасто.

Со стороны сердца: снижение фракции выброса — часто/часто; дисфункция левого желудочка — не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны сосудов: гипертензия — очень часто/очень часто; кровотечение — очень часто/очень часто.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Гипотензия — часто/часто; лимфатический отек — нечасто/нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — очень часто/очень часто; одышка — часто/часто; пневмонит — нечасто/нечасто; интерстициальная легочная болезнь — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны ЖКТ: боль в животе — очень часто/очень часто; запор — очень часто/очень часто; диарея — очень часто/очень часто; тошнота — очень часто/очень часто; рвота — очень часто/очень часто; сухость во рту — часто/часто; стоматит — часто/часто; панкреатит — нечасто/нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ — очень часто/очень часто; повышение активности АСТ — очень часто/очень часто; повышение активности ЩФ в крови — часто/часто; повышение активности ГГТ — часто/часто.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи — очень часто/очень часто; зуд — очень часто/очень часто; сыпь — очень часто/очень часто; акнеформный дерматит — очень часто/часто; эритема — часто/часто; актинический кератоз — часто/часто; ночная потливость — часто/часто; гиперкератоз — часто/часто; алопеция — часто/часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — часто/часто; гипергидроз — часто/часто; повреждения кожи — часто/часто; панникулит — часто/часто; поверхностные трещины на коже — часто/часто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — очень часто/очень часто; миалгия — очень часто/очень часто; боль в конечностях — очень часто/очень часто; мышечные спазмы — часто/часто; повышение активности КФК в крови — часто/часто; рабдомиолиз — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность — нечасто/часто; нефрит — нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость — очень часто/очень часто; периферический отек — очень часто/очень часто; лихорадка — очень часто/очень часто; озноб — очень часто/очень часто; астения — очень часто/очень часто; воспаление слизистых оболочек — часто/часто; гриппоподобный синдром часто/часто; отек лица — часто/часто.

Пострегистрационные данные

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения траметиниба. Они представляют собой реакции, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — рабдомиолиз.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности» и ниже, отражают экспозицию траметиниба как при монотерапии, так и в сочетании с дабрафенибом. Траметиниб при монотерапии оценивали у 329 пациентов, включая 107 (33%) пациентов, принимавших траметиниб в течение ≥6 мес и 30 (9%) пациентов — до ≥1 года. Траметиниб в качестве монотерапии изучали в открытом испытании без контрольной группы (N=118) и в открытом рандомизированном актив-контролируемом испытании (N=211). Медиана возраста составила 54 года, 60% пациентов были мужского пола, >99% — представителями белой расы, и у всех больных была диагностирована метастатическая меланома. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки ежедневно. На протяжении всех клинических испытаний, в которых 1749 пациентов принимали траметиниб, наблюдались случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вен сетчатки (см. «Меры предосторожности»).

Безопасность траметиниба в сочетании с дабрафенибом была оценена в Испытании 2 и других испытаниях, включавших 202 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали траметиниб перорально в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг перорально дважды в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среди этих 202 пациентов 68 (34%) получали траметиниб и 66 (33%) получали дабрафениб в течение более чем 6–12 мес, а 36 (18%) получали траметиниб и 40 (20%) — дабрафениб в течение более чем 1 года. Медиана возраста составила 54 года, 57% пациентов были мужского пола и >99% — представителями белой расы.

Ниже представлены побочные реакции, выявленные в результате анализа Испытания 1 — рандомизированного открытого испытания у пациентов с меланомой, имеющих мутацию BRAF V600Е или V600К, которые получали траметиниб (N=211) 2 мг перорально 1 раз в день или химиотерапию (N=99) (либо дакарбазин 1000 мг/м² каждые 3 нед или паклитаксел 175 мг/м² каждые 3 нед). Пациенты с нарушением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес, или имеющейся ХСН класса II или более (по классификации NYHA) были исключены из Исследования 1. Медиана продолжительности лечения траметинибом составила 4,3 мес. В Исследовании 1 у 9% пациентов, получавших траметиниб, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене траметиниба, были снижение ФВЛЖ, пневмонит, почечная недостаточность, диарея и сыпь. Побочные реакции привели к снижению дозы у 27% пациентов, получавших траметиниб. Наиболее распространенными причинами, приведшими к уменьшению дозы траметиниба, были сыпь и снижение ФВЛЖ.

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмеченными в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации NCI-CTCAE¹) или ≥2% (степень 3 и 4², приведены в скобках) у пациентов, получавших траметиниб (N=211) и наблюдавшиеся с наибольшей частотой (≥5%), чем при химиотерапии (N=99), были следующие (в процентах).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь 57 (8) и 10 (0); акнеформный дерматит 19 (<1) и 1 (0); сухость кожи 11 (0) и 0 (0); зуд 10 (2) и 1 (0); паронихия 10 (0) и 1 (0).

Со стороны ЖКТ: диарея 43 (0) и 16 (2); стоматит³ 15 (2) и 2 (0); боль в животе⁴ 13 (1) и 5 (1).

Со стороны сосудов: лимфедема⁵ 32 (1) и 4 (0); гипертензия 15 (12) и 7 (3); кровотечение⁶ 13 (<1) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.0.15.

² Побочные реакции 4 степени ограничивались сыпью (n=1) в группе пациентов, принимавших траметиниб, и диареей (n=1) в группе пациентов, получавших химиотерапию.

³ Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в брюшной полости.

⁵ Включает следующие термины: лимфедема, отек и периферический отек.

⁶ Включает следующие термины: носовое кровотечение, кровоточивость десен, кровянистый стул, ректальное кровотечение, мелена, вагинальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, гематурия и конъюнктивальное кровоизлияние.

Другие клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов (N=329), получавших траметиниб:

Со стороны сердца: брадикардия.

Со стороны ЖКТ: ксеростомия.

Инфекции и инвазии: фолликулит, пустулезная сыпь, целлюлит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: головокружение, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, синдром сухого глаза.

Далее представлены отклонения лабораторных показателей (в процентах), наблюдавшиеся с наибольшей частотой ≥5 (все степени тяжести) или ≥2% (степени 3 и 4, приведены в скобках)¹ в Исследовании 1 у пациентов, получавших траметиниб (N=211) по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию (N=99).

Повышение АСТ 60 (2) и 16 (1); повышение АЛТ 39 (3) и 20 (3); гипоальбуминемия 42 (2) и 23 (1); анемия 38 (2) и 26 (3); повышение ЩФ 24 (2) и 18 (3).

¹ Относительно 4 степени токсичности не сообщалось.

Исследование 2 — многоцентровое открытое рандомизированное испытание у 162 пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, получавших траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (N=55), траметиниб в дозе 1 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом 150 мг 2 раза в день (N=54) и монотерапию дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (N=53). Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес, имеющейся ХСН класса II или более (по классификации NYHA), ОВС или ОПЭС в анамнезе, интервалом QTc ≥480 мс, лечением рефрактерной гипертензии, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, известным дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы в анамнезе. Медиана продолжительности лечения составила 10,9 мес как для траметиниба (в группе, получавшей 2 мг 1 раз в день), так и для дабрафениба при использовании в комбинации; 10,6 мес и для траметиниба (в группе, принимавшей 1 мг 1 раз в день), и для дабрафениба при использовании в комбинации; и 6,1 мес для дабрафениба в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 у 13% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рекомендованной дозе, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к отмене ЛС, была лихорадка (4%). Побочные реакции привели к снижению дозы у 49% и к перерыву в лечении у 67% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом. Лихорадка, озноб и тошнота были наиболее распространенными причинами, приведшими к снижению дозы. Лихорадка, озноб и снижение фракции выброса были наиболее распространенными причинами, приведшими к перерыву приема траметиниба и дабрафениба при использовании в комбинации.

Распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой >10% (все степени токсичности¹) или ≥5% (степень 3 и 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2 (в процентах).

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (N=55) все степени токсичности, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (N=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (N=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб 58 (2), 50 (2) и 17 (0); усталость 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек² 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь³ 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи 18 (0), 9 (0) и 6 (0); акнеформный дерматит 16 (0), 11 (0) и 4 (0); актинический кератоз 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема 15 (0), 6 (0) и 2 (0); зуд 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея 36 (2), 26 (0) и 28 (0); боль в животе⁴ 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор 22 (0), 17 (2) и 11 (0); сухость во рту 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечные спазмы 16 (0), 2 (0) и 4 (0); боль в конечностях 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Метаболизм и нарушения питания: снижение аппетита 22 (0), 30 (0) и 19 (0); обезвоживание 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Со стороны психики: инсомния 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Со стороны сосудов: кровотечение⁵ 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность⁶ 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.

² Включает следующие термины: периферический отек, отек и лимфедема.

³ Включает следующие термины: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, эритематозные высыпания, папулезная сыпь, везикулярная сыпь, макулярная сыпь и макуло-папулезная сыпь.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

⁵ Включает следующие термины: кровоизлияние в ствол мозга, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, носовое кровотечение, кровоточивость десен, гематурия, вагинальное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в глаз и кровоизлияние в стекловидное тело.

⁶ Включает следующие термины: почечная недостаточность и острая почечная недостаточность.

Другие клинически важные побочные реакции (N=201), наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом:

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, транзиторная слепота.

Со стороны ЖКТ: стоматит, панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.

Инфекции и инвазии: целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы): папилломы кожи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, гипергидроз.

Со стороны сосудов: гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей, связанные с лечением и отмечавшиеся с частотой ≥10% (все степени) или ≥2% (степени 3 или 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2.

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (N=55) все степени, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (N=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (N=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Гематология: лейкопения 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения 31 (4), 31 (2) и 8 (0).

Печеночные пробы: увеличение АСТ 60 (5), 54 (0) и 15 (0); увеличение ЩФ 60 (2), 67 (6) и 26 (2); увеличение AЛT 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия 15 (0), 7 (4) и 0 (0).

Биохимия: гипергликемия 58 (5) 67 (6) 49 (2); увеличение ГГТ 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофосфатемия 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия 29 (2), 15 (2) и 23 (6); увеличение креатинина 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия 15 (0), 19 (2) и 4 (0); гипокальциемия 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

¹ Токсичность 4 степени не была зарегистрирована при монотерапии дабрафенибом.

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие ЛС влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. «Фармакокинетика»).

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других ЛС через взаимодействия с изоферментами CYP цитохрома или переносчиками (см. «Фармакокинетика»).

Комбинация траметиниба с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям С_max и AUC дабрафениба или траметиниба.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими ЛС указана в инструкции по применению дабрафениба.

Внутрь.

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба не оценивали у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении траметиниба (см. «Побочные действия»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ, у пациентов, получавших лечение траметинибом в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 мес. Следует применять с осторожностью траметиниб у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением траметиниба. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 нед после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации.

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы. При восстановлении ФВЛЖ лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение траметинибом отменяют без возможности возобновления.

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия может возникать при приеме траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

В Исследовании 1, кардиомиопатия (определяемая как сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка или снижение ФВЛЖ) наблюдалась у 7% (14/211) пациентов, получавших траметиниб; ни у одного из пациентов, получавших химиотерапию в Исследовании 1, кардиомиопатия не развивалась. В Исследовании 2, кардиомиопатия отмечалась у 9% (5/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и не зафиксирована ни у одного из пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Медиана времени до развития кардиомиопатии у пациентов, получавших траметиниб, была 63 дня (диапазон от 16 до 156 дней) в Исследовании 1 и 86 дней (диапазон от 27 до 253 дней) в Исследовании 2.

Кардиомиопатия была выявлена в течение первого месяца лечения траметинибом у 5 из 14 пациентов в Исследовании 1 и у 2 из 5 пациентов в Исследовании 2. Развитие кардиомиопатии привело к снижению дозы — 7/211 и/или прекращению — 4/211 приема исследуемого ЛС в Исследовании 1, и к снижению дозы — 4/55 и/или прерыванию лечения — 1/55 в Исследовании 2. Симптомы кардиомиопатии разрешились у 10 из 14 (71%) пациентов в Исследовании 1 и у всех 5 пациентов в Исследовании 2.

На протяжении всех клинических испытаний траметиниба либо в качестве монотерапии (N=329), либо в сочетании с дабрафенибом (N=202) у 11 и 8% больных соответственно развились признаки кардиомиопатии (уменьшение ФВЛЖ ниже институционального нижнего предела или норма с абсолютным снижением ФВЛЖ ≥10% ниже исходного). У 5 и 2% при монотерапии и при комбинированной терапии соответственно наблюдалось снижение ФВЛЖ ниже институционального нижнего предела или норма с абсолютным снижением ФВЛЖ ≥20% ниже исходного уровня.

Следует проводить оценку ФВЛЖ с помощью ЭКГ или MUGA-сканирования (многовходная артериография) перед началом лечения траметинибом в режиме монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения, а затем с 2–3-месячными интервалами во время лечения. Необходимо прервать лечение траметинибом на период до 4 нед, если абсолютное значение ФВЛЖ снижается на 10% по отношению к исходному до лечения и меньше нижнего предела нормы. При симптоматической кардиомиопатии или постоянной бессимптомной дисфункции левого желудочка, которые не разрешаются в течение 4 нед, необходимо полностью прекратить прием траметиниба и временно прервать прием дабрафениба. При восстановлении сердечной функции можно возобновить лечение дабрафенибом в той же дозе.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. «Побочные действия»). Следует измерять АД перед назначением и далее во время лечения траметинибом, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании фазы III у 2,4% пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

Интерстициальная болезнь легких. В клинических испытаниях траметиниба (N= 329) в качестве монотерапии, ИБЛ или пневмонит наблюдались у 2% больных. В исследовании 1 у 1,2% (5/211) пациентов, получавших траметиниб, развились ИБЛ или пневмонит; всем 5 пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составила 160 дней (диапазон: от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от применения траметиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч. у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение траметинибом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У трех из 209 пациентов (1%), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании фазы III, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, определяемые как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, могут возникнуть при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты и тяжести кровотечений: 16% (9/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших только дабрафениб. Серьезные случаи внутричерепного кровоизлияния или желудочного кровотечения произошли у 5% (3/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, тогда как ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, таких случаев зарегистрировано не было. Внутричерепное кровоизлияние было фатальным у двух (4%) пациентов, получавших комбинацию траметиниб и дабрафениб.

Необходимо полностью прекратить прием траметиниба, а также дабрафениба при применении в составе этой комбинации при наличии геморрагических осложнений 4-й степени и при геморрагических осложнениях 3-й степени, которые не прекращаются. Следует воздержаться от приема траметиниба на период до 3 нед при наличии геморрагических осложнений 3 степени; в случае улучшения терапию можно возобновить при более низкой дозе. При развитии геморрагических осложнений 3-й степени необходимо приостановить прием дабрафениба и, в случае улучшения, продолжить терапию на более низком уровне дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием траметиниба. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения (см. «Побочные действия»).

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзию вен сетчатки (ОВС). В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения (см. «Побочные действия»). Траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС.

Перед началом и в процессе лечения траметинибом следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение траметинибом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС необходима модификация дозы траметиниба. У пациентов с ОВС лечение траметинибом следует полностью прекратить.

Токсические поражения органа зрения

Окклюзия вен сетчатки (ОВС)

На протяжении всех клинических испытаний траметиниба случаи ОВС составили 0,2% (4/1749). ОВС может привести к макулярному отеку, снижению зрительной функции, неоваскуляризации и глаукоме.

Надо неотложно (в течение 24 ч) провести офтальмологическое обследование пациента, сообщившего о потере зрения или других нарушениях зрения. Необходимо полностью прекратить терапию траметинибом у пациентов с документированной ОВС. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, модификация дозы дабрафениба не требуется.

Отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

ОПЭС может происходить при применении траметиниба в качестве монотерапии или при использовании в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 1 и Исследовании 2 офтальмологические осмотры, включая оценку состояния сетчатки, проводились перед началом лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения.

В Исследовании 1 у одного пациента (0,5%) из группы получавших траметиниб развилась ОПЭС и ни одного случая ОПЭС не было зарегистрировано в группе пациентов, получавших химиотерапию. Во всех клинических испытаниях траметиниба частота ОПЭС была 0,8% (14/1749). Отслойка сетчатки часто была билатеральной и мультифокальной, происходящей в макулярной области сетчатки. ОПЭС вела к снижению остроты зрения, что разрешалось с медианой 11,5 дней (диапазон: от 3 до 71 дня) после прекращения приема траметиниба, хотя выявляемые с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ) отклонения сохранялись на протяжении 1 мес, по крайней мере в нескольких случаях.

В Исследовании 2, у одного пациента (2%) из группы получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом зафиксирована ОПЭС.

Необходимо провести офтальмологическое обследование, как только пациент сообщает о визуальных нарушениях, и сравнить с исходными данными, если они доступны. При диагностировании ОПЭС необходимо приостановить терапию траметинибом. Если разрешение ОПЭС документируется при повторной офтальмологической оценке в пределах 3 нед, можно возобновить прием траметиниба на более низком уровне дозы. Если улучшения через 3 нед нет, надо прекратить терапию траметинибом. При использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

Увеит и ирит

Увеит и ирит могут развиться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и монотерапии дабрафенибом. Увеит развивался у 1% (2/202) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

В клинических исследованиях использовалось симптоматическое лечение, включая стероидные и мидриатические глазные капли. Необходим мониторинг пациентов для выявления визуальных признаков и симптомов увеита (например изменение зрения, светобоязнь, боль в глазах). В случае постановки диагноза необходимо воздержаться от приема дабрафениба до 6 нед, пока увеит/ирит не разрешатся до 0–1 степени. При отсутствии улучшения следует окончательно прекратить лечение дабрафенибом. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, дозу траметиниба изменять не надо.

Сыпь

В клинических исследованиях траметиниба сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов при монотерапии и у 30% пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Серьезная кожная токсичность

Серьезные токсические кожные реакции могут возникать при монотерапии траметинибом или при использовании его в сочетании с дабрафенибом. Серьезные кожные неблагоприятные реакции могут также развиваться при монотерапии дабрафенибом.

В Исследовании 1 в целом какие-либо кожные токсические реакции, наиболее распространенными из которых были сыпь, акнеформный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и эритема, наблюдались у 87% пациентов, получавших траметиниб, и у 13% больных, получавших химиотерапию. Тяжелая кожная токсичность была зафиксирована у 12% пациентов, принимавших траметиниб. Токсические кожные реакции, потребовавшие госпитализации, были зарегистрированы у 6% пациентов, получавших траметиниб; наиболее часто это были вторичные инфекции кожи, требующие в/в применения антибиотиков, или тяжелая токсичность кожи без вторичной инфекции. В сравнении с этим у пациентов, получавших химиотерапию, не было отмечено случаев госпитализации в связи с выраженной токсичностью или инфекциями кожи. Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб, составляла 15 дней (диапазон от 1 до 221 дня) и медиана времени до разрешения токсических кожных проявлений — 48 дней (диапазон от 1 до 282 дней). Снижение дозы траметиниба требовалось у 12% и полная отмена траметиниба — у 1% пациентов с кожной токсичностью.

В Исследовании 2 частота каких-либо токсических кожных реакций была сходной у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом — 65% (36/55), по сравнению с пациентами, получавшими дабрафениб в качестве монотерапии — 68% (36/53). Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, была 37 дней (диапазон: от 1 до 225 дней) и медиана времени до разрешения кожной токсичности — 33 дня (диапазон от 3 до 421 дней). Ни одному пациенту не потребовалось снижение дозы или полное прекращение приема траметиниба или дабрафениба в связи с кожными проявлениями токсичности.

На протяжении клинических испытаний при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (N=202) тяжелая кожная токсичность и вторичная инфекция кожи, требующие госпитализации, были отмечены у 2,5% (5/202) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

В случае недопустимой или тяжелой кожной токсичности при использовании комбинированной терапии необходимо прервать прием траметиниба и дабрафениба. Лечение траметинибом и дабрафенибом может быть возобновлено при более низких уровнях доз в случае улучшения состояния пациентов и разрешения симптомов токсичности в течение 3 нед.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) /эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия может развиваться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА): 7% (4/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с тем, что ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, такого осложнения зарегистрировано не было. Легочная эмболия была фатальной у одного (2%) пациента, получавшего сочетание траметиниба и дабрафениба.

Необходимо информировать больных о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы ТГВ и ЭЛА, такие как одышка, боль в груди, припухлость руки или ноги. При жизнеугрожающей ЭЛА надо прекратить прием траметиниба и дабрафениба. При неосложненных ТГВ и ТЭЛА необходимо прервать прием траметиниба на срок до 3 нед; если наблюдается улучшение, терапия траметинибом может быть возобновлена в более низкой дозе. Дозу дабрафениба изменять не следует.

До начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходимо ознакомиться с Инструкцией по применению дабрафениба. Следующие серьезные побочные реакции дабрафениба при применении его в качестве монотерапии могут возникнуть при комбинированной терапии траметинибом с дабрафенибом и не представлены в данном описании траметиниба: активация опухоли у пациентов с меланомой гена BRAF дикого типа; гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Новые первичные злокачественные новообразования

Новые случаи первичных злокачественных опухолей, кожных и не кожных, могут возникать при использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом (см. инструкцию по применению дабрафениба).

Кожные злокачественные новообразования

В Исследовании 2 частота эпителиомы кожи была выше у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом — 9% (5/55), чем частота этого побочного эффекта у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии — 2% (1/53). Диапазон времени до диагностирования эпителиомы кожи составлял от 28 до 249 дней у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и 197 дней у пациента, получавшего дабрафениб в качестве монотерапии.

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая кератоакантому, был отмечен у 7% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и у 19% пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Диапазон времени до постановки диагноза ПРК составлял от 136 до 197 дней в группе комбинированной терапии и от 9 до 197 дней в группе, принимавшей дабрафениб в качестве монотерапии.

Новые случаи первичной меланомы были выявлены у 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб и не были выявлены ни у одного из 55 пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

Необходим контрольный осмотр кожи до начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом, каждые 2 мес во время терапии и в период до 6 мес после прекращения приема этой комбинации. У пациентов с развившимися новыми первичными злокачественными опухолями кожи модификация дозы траметиниба или дабрафениба не рекомендуется.

Не кожные злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может способствовать росту и развитию злокачественных опухолей с активацией RAS путем мутации или других механизмов (см. инструкцию по применению дабрафениба). У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, были выявлены 4 случая не кожных злокачественных опухолей: аденокарцинома поджелудочной железы с мутацией гена KRAS (n=1), рецидивирующий колоректальный рак с мутацией гена NRAS (n=1), рак головы и шеи (n=1) и глиобластома (n=1). Необходимо проводить мониторинг пациентов, имеющих признаки или симптомы не кожных злокачественных опухолей. При использовании в сочетании с дабрафенибом не требуется модификация дозы траметиниба у пациентов с развившимися не кожными злокачественными опухолями. Необходимо полностью прекратить прием дабрафениба у больных с развившимися не кожными злокачественными опухолями с RAS-мутацией.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: см. инструкцию по применению дабрафениба.

Лихорадка

Лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии.

Приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжелой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы пли прерывания лечения.

Тяжелые фебрильные реакции

Серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, могут возникнуть при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом.

Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при сочетании траметиниба и дабрафениба по сравнению с монотерапией дабрафенибом.

В Исследовании 2 частота лихорадки (тяжелой и не очень тяжелой) составила 71% (39/55) у больных при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом и 26% (14/53) у больных при монотерапии дабрафенибом. Серьезные фебрильные реакции и лихорадку любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, зафиксировали у 25% (14/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 лихорадка сопровождалась ознобом/дрожью у 51% (28/55), обезвоживанием у 9% (5/55), почечной недостаточностью у 4% (2/55) и обмороком у 4% (2/55) пациентов. У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, медиана времени до развития лихорадки составила 30 дней по сравнению с 19 днями у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом; средняя продолжительность лихорадки была 6 дней при использовании комбинации по сравнению с 4 днями при монотерапии дабрафенибом.

На протяжении клинических испытаний применение траметиниба в сочетании с дабрафенибом (N=202) частота лихорадки была 57% (116/202).

Необходимо сделать перерыв в лечении дабрафенибом при температуре тела 38,5 °C или выше; временно прекратить прием траметиниба при температуре тела 40 °C. Следует временно прекратить прием дабрафениба и траметиниба при любой серьезной фебрильной реакции или лихорадке, сопровождаемой гипотензией, дрожью или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, и провести обследование пациентов на предмет наличия признаков и симптомов инфекции. В этих случаях в связи с развитием побочных реакций необходима модификация дозы. При возобновлении приема траметиниба и дабрафениба может потребоваться профилактический прием жаропонижающих ЛС.

Гипергликемия

Гипергликемия может наблюдаться, когда траметиниб используется в комбинации с дабрафенибом или дабрафениб в качестве монотерапии. При развитии гипергликемии требуется увеличение дозы или инициирование применения инсулина или пероральных гипогликемических ЛС.

В исследовании 2 частота гипергликемии 3 степени на основе лабораторных показателей составила 5% (3/55) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) у пациентов, получавших только дабрафениб.

У пациентов с диагностированным ранее сахарным диабетом или гипергликемией во время лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходим мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о появлении симптомов выраженной гипергликемии.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Использование в гериатрии. В клинические испытания траметиниба в качестве монотерапии не было включено достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. В исследовании 1 49 пациентов (23%) были в возрасте ≥65 лет и 9 пациентов (4%) были в возрасте ≥75 лет.

На протяжении всех клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом было недостаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они по-разному по сравнению с более молодыми пациентами. В Исследовании 2 11 пациентов (20%) были в возрасте ≥65 лет и старше, и 2 пациента (4%) были в возрасте ≥75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. «Фармакокинетика»). Данные по применению траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 нед в течение 6 мес после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени (см. «Фармакокинетика»).

Клинические данные по применению траметиниба у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение траметиниба требует осторожности (см. «Фармакокинетика»).

Симптомы и признаки. В клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Случаев передозировки траметиниба не отмечено. Самые высокие дозы траметиниба в клинических испытаниях составляли 4 мг перорально 1 раз в день и 10 мг перорально 1 раз в день 2 дня подряд с последующим приемом 3 мг 1 раз в день. У 7 пациентов, леченных по одной из этих двух схем, было 2 случая отслойки пигментного эпителия сетчатки, частота — 28%. Поскольку траметиниб обладает высоким связыванием с белками плазмы, при лечении передозировки траметиниба гемодиализ, скорее всего, будет неэффективным.