Циклоспорин* (Ciclosporin)

Циклоспорин + амиодарон

У пациентов, получавших амиодарон, наблюдалось увеличение уровня циклоспорина в сыворотке и, как результат, отмечалась нефротоксичность. Напротив, в одном сообщении описано небольшое снижение уровня циклоспорина и повышение уровня амиодарона, в другом случае сообщается о легочной токсичности у пациента, прекратившего прием амиодарона и начавшего принимать циклоспорин.
Клинические доказательства
Восьми пациентам с сердечными и 3 с сердечно-легочными трансплантатами, получавшим циклоспорин, был также назначен амиодарон (доза не установлена) для лечения мерцания-трепетания предсердий. Несмотря на снижение дозы циклоспорина на 13-14%, уровень его в сыворотке увеличился на 9%, уровень креатинина сыворотки вырос на 38% (со 157 до 216 мкмоль/л), а азота мочевины крови - на 30%¹.
В другом сообщении было отмечено 50% снижение клиренса циклоспорина у одного пациента после применения амиодарона (1 г, затем по 600 мг ежедневно в течение 5 дней, затем по 400 мг ежедневно)².
Восемь других пациентов с сердечными или сердечно-легочными трансплантатами эффективно лечили амиодароном (доза не установлена) в связи с мерцанием и/или трепетанием предсердий. У них на 31% повышался уровень циклоспорина в сыворотке (с 248 до 325 нг/мл), несмотря на снижение его дозы на 44% (с 6,2 до 3,5 мг/кг/сут). Уровень креатинина сыворотки увеличивался на 39%³.
У пациента с трансплантированной почкой уровень циклоспорина в сыворотке после приема амиодарона по 600 мг дважды в день повышался в 2 раза⁴.
Напротив, у 5 пациентов с трансплантацией сердца амиодарон был отменен, а циклоспорин назначен, но период метаболизма циклоспорина увеличился на 4-5 нед в сравнении с пациентами, не получавшими амиодарон (уровень метаболитов в плазме повысился с 720 до 1437 нг/мл). Значения уровня циклоспорина были лишь слегка снижены у пациентов, получавших амиодаров в сравнении с не получавшими его (225 нг/мл и 240 нг/мл, соответственно)⁵. В этом исследовании у 2 пациентов проводили мониторинг уровня амиодарона, и было найдено, что на 4-5 нед также увеличилась плазменная концентрация амиодарона и его основного метаболита дезэтиламиодарона. В течение этого периода наблюдалось также усиление неблагоприятных эффектов, включая легочную токсичность⁵.
Механизм этого взаимодействия неясен.

Значение и предостережение
Увеличение уровня циклоспорина при приеме амиодарона - установленное и клинически важное взаимодействие. Нет необходимости избегать совместного применения циклоспорина и амиодарона, но необходимо тщательное наблюдение и, для уменьшения риска нефротоксичности может понадобиться снижение дозы циклоспорина.
Необходимо помнить о возможности регулирования дозы циклоспорина в связи с отменой амиодарона, поскольку могут потребоваться недели для полного выведения амиодарона из организма.
Значимость повышения уровня амиодарона, снижения уровня циклоспорина и случай легочной токсичности у пациентов, которые прекратили принимать амиодарон и начали принимать циклоспорин, непонятны.

Источник информации
Stockley's Drug Interactions/ Ed. by Karen Baxter.- 9th ed.- London - Chicago, Pharmaceutical Press, 2010.- P. 1214.

Оригинальные статьи

1. Egami J., Mullins P.A. Maprin F. et al. Increase in cyclosporine levels due to amiodarone therapy after heart and heart-lung transplantation// J. Am. Coll. Cardiol.- 1993.- 21.- P. 141A.
2. Nicolau D.P., Uber W.E., Crumbley A.J. et al. Amiodarone-cyclosporine interaction in a heart transplant patient// J.Heart Lung Transplant.- 1992.- 11.- P. 564-568.
3. Mamprin F., Mullins P., Graham T. et al. Amiodarone-cyclosporine interaction in a heart transplantation// Am. Heart J.- 1992.- 123.- P. 1725-1726.
4. Chitwood K.K., Abdul-Haqq A.J., Heim-Duthoy K.L. Cyclosporine-fmiodarone-interaction// Ann. Pharmacother.- 1993.- 27.- P. 569-571.
5. Preuner J.G., Lehle K., Keyser A. et al. Development of severe adverse effects after discontinuing amiodarone therapy in human heart transplant recipients// Transplant. Proc.- 1998.- 30.- P. 3943-3944.

Циклоспорин + гризеофульвин

Имеется отдельное сообщение о снижении уровня циклоспорина у пациента, принимавшего гризеофульвин, тогда как в другом отчете взаимодействия не найдено.
Клинические доказательства, механизм, значение и предостережение
57-летний мужчина, который почти 1 год принимал циклоспорин, азатиоприн и преднизолон после трансплантации почки, в связи с онихомикозом начал ежедневно принимать по 500 мг гризеофульвина. Спустя 2 нед у него было отмечено снижение уровня циклоспорина с 90 нг/мл до 50 нг/мл и, несмотря на увеличение дозы циклоспорина с 2,8 до 4,8 мг/кг, уровень циклоспорина оставался низким. Позже, когда гризеофульвин отменили, уровень циклоспорина повысился до 200 нг/мл и доза циклоспорина была скорректирована¹. Напротив, авторы другого сообщения отмечают, что не зафиксировано существенного взаимодействия в случае, когда гризеофульвин в дозе 1 г применялся ежедневно в течение 8 нед для лечения дерматомикоза волосистой части головы: у пациента с трансплантированной почкой, принимающего циклоспорин, функционирование трансплантата оставалось стабильным².
Что касается единственного сообщения о взаимодействии с гризеофульвином - его значимость неясна.

Источник информации
Stockley's Drug Interactions/Ed. by Stockley.- 9th ed, 2010.- P. 1241.

Оригинальные статьи
1. Abu-Romeh S.H., Rashed A. Cyclosporin A and griseofulvin: another drug interaction// Nephron.- 1991.- 58.- P. 237.
2. Chen CH, Wen MC, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, Chuang YW, Shu KH. Infectious alopecia in a dog breeder after renal transplantation. J Chin Med Assoc (2008) 71, 477-80.

Циклоспорин + ингибиторы протонной помпы

Омепразол обычно не влияет на уровень циклоспорина в сыворотке, но имеются отдельные сообщения о 2-кратном увеличении концентрации циклоспорина у одного пациента, и снижении более чем в 2 раза - у другого. Пантопразол не влияет на уровень циклоспорина в сыворотке.
Клинические доказательства
а) Омепразол
В плацебо-контролируемом исследовании у 10 пациентов с почечными трансплантатами не обнаружено значительных изменений уровня циклоспорина при назначении омепразола по 20 мг/сут в течение 2 нед¹. В другом исследовании у 8 пациентов с почечными трансплантатами получены сходные результаты: после применения омепразола по 20 мг в течение 6 дней значительные изменения уровня циклоспорина отсутствовали по сравнению с контролем - пациентами, не принимавшими омепразол². Не было значительных изменений уровня циклоспорина в сыворотке и у пациентов с почечными трансплантатами после назначения 20 мг/сут омепразола в течение 8 нед³.
Однако в одном ретроспективном анализе доза циклоспорина, необходимая для обеспечения определенного уровня, была на 28% ниже при приеме 21 пациентом омепразола (доза не определена) по сравнению со 139 пациентами, не принимавшими омепразол⁴. Имеется также случай, когда у пациента с печеночным трансплантатом уровень циклоспорина увеличивался примерно в 2 раза (от 187-261 до 510 нг/мл) примерно через 2 нед после начала терапии омепразолом (40 мг/сут). Уровень циклоспорина удалось восстановить после снижения дозы циклоспорина от 130 до 80 мг 2 раза в день. Затем уровень стабилизировался (около 171 нг/мл) в течение последующих 4 мес⁵. Напротив, у другой пациентки с пересадкой костного мозга показано обратное взаимодействие: уровень циклоспорина в сыворотке во время лечения омепразолом (40 мг/сут) у нее снизился от 254 примерно до 100 нг/мл в течение 14 дней и снова быстро повысился после его отмены⁶.
б) Пантопразол
Исследования у пациентов с почечным трансплантатом показали, что пантопразол (40 мг/сут ежедневно) не влияет на уровень циклоспорина в сыворотке, если его принимают вечером⁷ или при сочетанном применении обоих лекарств утром⁸.
Механизм данного взаимодействия непонятен.

Значение и предостережение

Есть веские доказательства того, что омепразол в дозе 20 мг ежедневно не влияет на фармакокинетику циклоспорина, и так же очевидно, что пантопразол (40 мг ежедневно) не взаимодействует с циклоспорином. Нет объяснения фактам повышения или снижения уровня циклоспорина в двух отдельных случаях у пациентов, получавших ежедневно омепразол в дозе 40 мг. Нет необходимости избегать одновременного применения циклоспорина и ингибиторов протонной помпы, но необходимо иметь в виду возможность взаимодействия и проявлять осторожность, если пациент принимает высокие дозы омепразола и уровень циклоспорина изменяется в ту или другую сторону.
Источник информации
Stockley's Drug Interactions/Ed. by Stockley.- 9th ed, 2010.- P. 1250.
Оригинальные статьи
1. Blohme I., Idstrom J.-P., Andersson T. A study of the interaction between omeprazole and cyclosporine in renal transplant patients// Br. J. Clin. Pharmacol.- 1993.- 35.- P. 156-160.
2. Kahn D., Manas D., Hamilton H. et al. The effect of omeprazole on cyclosporine metabolism in renal transplant recipients// S. Afr. Med. J.- 1993.- 83.- P. 785.
3. Castellote E., Bonet J., Lauzirica R. et al. Does interaction between omeprazole and cyclosporib exist?// Nephron.- 1993.- 65.- 478.
4. Reichenspurner H, Meiser BM, Muschiol F, Nollert G, Uberfuhr P, Markewitz A, Wagner F, Pfeiffer M, Reichart B. The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation: experimental and clinical results. J Heart Lung Transplant (1993) 12, 987-92.
5. Schouler L., Dumas F., Couzigou P. et al. Omeprazole-cyclosporin interaction// Am. J. Gastroenterol.- 1991.- 86.- P. 1097.
6. Arranz R., Yanez E., Franceschi J.L. et al. More about omeprazole-cyclosporine interaction// Am. J. Gastroenterol.- 1993.- 88.- P. 154-155.
7. Lorf T., Ramadori G., Ringe B. et al. Pantoprazole does not affect cyclosporin A blood concentration in kidney-transplant patients// Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2000.- 55.- P. 733-735.
8. Lorf T., Ramadori G., Ringe B. et al. The effect of pantiprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant patients// Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2000.- 56.- P. 439-440.
9. Schwrer H., Lorf T., Ringe B. et al. Pantoprazole and cyclosporine or tacrolimus// Aliment. Pharmacol. Ther.- 2001.- 15.- P. 561-562.