Цисплатин* (Cisplatin)

Бифункционально алкилирует нити ДНК, подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывает гибель клеток. Не обладает специфичностью в отношении клеточного цикла, действует в фазе G₀. Двухступенчато превращается в активную форму. На первом этапе тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образует метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Блокирование нитей ДНК сохраняется в течение нескольких дней после введения цисплатина. Способность вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (включая острый лейкоз).

В опытах на 50 крысах при введении цисплатина внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг 3 раза в течение 3 нед обнаруживалась гибель 33 животных через 455 дней после первого введения (их них 13 случаев были обусловлены развитием злокачественных новообразований: 12 случаев — лейкоза и 1 случай — фибросаркомы). Мутагенные свойства проявлялись в экспериментальных исследованиях на бактериях, в клетках культуры ткани животных отмечались хромосомные аберрации. В зависимости от дозы, продолжительности лечения и применения в комбинации с другими противоопухолевыми средствами развиваются необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии. В лабораторных исследованиях при однократном введении собакам и обезьянам в течение 5 дней летальные дозы составляли 30 мг/м², токсическая доза с максимальным действием — 15 мг/м², токсическая доза с минимальным действием 7,5 мг/м² (для собак) и 3,5 мг/м² (для обезьян), максимальные суточные без проявления токсического действия: 3,5 мг/м² и 1,7 мг/м² соответственно; ЛД₅₀ у крыс — 44 мг/м², у мышей 39 мг/м². При введении мышам наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие, токсическое действие на органы мочеполовой системы плода.

Биотрансформируется в печени путем быстрого неферментативного превращения с образованием ряда неактивных метаболитов. Высвобождаемая платина (90%) связывается с белками крови (альбуминами, трансферрином, гамма-глобулином) во время экскреторной фазы, а также с клеточными элементами плазмы, в т.ч. с эритроцитами. Цитотоксический эффект присущ только свободной фракции (2–5% от дозы введенного препарата). T_1/2 комплексообразования цисплатина с протеинами в условиях тканевых культур составляет менее 3 ч. Высокие концентрации платины определяются в предстательной железе, более низкие — в мочевом пузыре, мышцах, яичке, поджелудочной железе, селезенке и наиболее низкие — в надпочечниках, сердце, легких, кишечнике, вилочковой железе, матке, костях, мозге (поскольку в небольшом количестве проходит через ГЭБ, концентрация цисплатина при интракраниальных опухолях значительно ниже, чем концентрация в других опухолевых тканях). Высвобождаемая платина обнаруживается в тканях после введения в течение 180 дней и более, причем концентрации платины в опухолевой ткани несколько ниже, чем в органе, где располагается опухоль, и могут быть разными у одного и того же больного в различных очагах метастазирования. Быстро депонируется, преимущественно в печени (при метастатическом поражении печени сродство платины значительно выше) и почках. После в/в болюсного введения кривая снижения концентрации цисплатина в плазме носит двухфазный характер с T_{1/2альфа} — 25–49 мин и T_1/2бета 58–73 ч (при анурии — 240 ч). Не связанная с белком цитостатически активная форма препарата имеет следующие значения: Т_1/2 — 8–30 мин для быстрой фазы и 40–48 мин — для медленной фазы. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет 0,5–1,1. Экскретируется преимущественно почками (в незначительных количествах с желчью и фекалиями): с мочой выводится 10–40% вводимой дозы в течение 24 ч (при болюсном введении цисплатина в дозе 40–140 мг/м² в течение суток), 35–51% — при введении цисплатина в виде 2–3 ч инфузии или 6–8 ч инфузии в дозе 40–100 мг/м² в течение 5 дней, 14–30% — при введении цисплатина в дозах 20, 30, 40 мг/м². Большая часть дозы, выделяющейся с мочой в течение 1 ч, представляет собой неизменный цисплатин. Почечный клиренс цисплатина превосходит клиренс креатинина и составляет 62 и 50 мл/мин/м² при введении цисплатина в дозе 100 мг/м² в виде 2 ч или 6–7 ч инфузии. При продолжительном курсе химиотерапии и назначении высоких доз кумулирует. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг. При проведении диализа в течение 3 ч после введения цисплатин удаляется из крови.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Кристаллический порошок от желтого до желто-оранжевого цвета. Медленно и очень мало растворим в воде и изотоническом растворе натрия хлорида.

Рак яичника, предстательной железы, мочевого пузыря и почечной лоханки, молочной железы, тела и шейки матки, хорионэпителиома матки, рак кожи, надпочечника, легкого, ЖКТ, ЛОР-органов, злокачественные новообразования головы и шеи, нейробластома, лимфогранулематоз, лимфомы, меланома, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, метастатический асцит, герминогенные опухоли.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), гиперурикемия, полиневрит, нарушение слуха, угнетение функции костного мозга, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой возраст.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга.

Частота побочных эффектов указана при введении цисплатина в дозах 50 мг/м².

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, нарушение вкуса, стоматит, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, судорожный синдром, головокружение, потеря сознания, гипорефлексия, парестезии, снижение проприоцептивной, вибрационной, вкусовой чувствительности, мышечно-спастический синдром, миелопатия позвоночного столба, периферическая нейропатия, симптом Лермитта, затруднение при ходьбе, нарушение мозгового кровообращения, церебральный артериит, ретробульбарный неврит, синдром неадекватной секреции АДГ, отек соска зрительного нерва, изменение цветового ощущения (особенно в желто-голубой части спектра), неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна, корковая слепота, снижение равновесия, шум в ушах, ототоксическое действие (31%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (25–30%): лейкопения, тромбоцитопения, анемия; гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, инфаркт миокарда, тромботическая микроангиопатия, синдром Рейно, отеки нижних конечностей, лица, сердцебиение, тахикардия, гипотензия, сердечная недостаточность.

Со стороны респираторной системы: кашель, стридорозное дыхание.

Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность (28–36%), болезненное, затрудненное мочеиспускание, микрогематурия, гиперурикемия, гиперурикозурия, нефропатия, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, сыпь, эритематозные высыпания; при в/в введении — образование инфильтрата (экстравазата), повреждение тканей в месте введения (покраснение, припухлость, некроз, фиброз, рубцевание), целлюлит.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия, озноб, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, снижение клиренса креатинина, повышение уровня АСТ, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, изменение уровня амилаз; аллергические, в т.ч. анафилактоидные реакции.

Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Усиливает (взаимно) нефротоксичность блеомицина, аминогликозидов, цефалоспоринов и др., а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое и миелосупрессивное действие. Снижает терапевтическую концентрацию антиконвульсантов в плазме. Возможна маскировка ототоксического действия (шум в ушах и головокружение) при одновременном применении с антигистаминными препаратами, локсапином, меклозином, фенотиазинами, тиоксантенами и др. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Совместим в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Маннит уменьшает выведение с мочой, при совместном применении с диуретическими препаратами (фуросемидом и др.) увеличивается риск повреждения почечных канальцев.

В/в, в/а.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики, лечения возможных осложнений, купирования анафилактических реакций (адреналин, кислород, антигистаминные средства, кортикостероиды и др.). До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимы определение уровня гемоглобина или гематокрита, азота мочевины, концентрации мочевой кислоты, клиренса креатинина и уровня креатинина, подсчет числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации калия, магния, фосфата, кальция, полное неврологическое обследование, включая аудиометрию. Вследствие кумулятивного действия лечение следует проводить не чаще 1 раза в 3–4 нед (время восстановления функции костного мозга), число тромбоцитов для последующего курса химиотерапии должно быть более 100·10⁹/л, лейкоцитов — 4·10⁹/л, содержание креатинина сыворотки снизить до 1,5 мг/100 мл и менее. Миелодепрессия более выражена при назначении высоких доз, лейкопения и тромбоцитопения развиваются с 18–23 дня (интервал от 7,5 до 45) после начала терапии, уровень форменных элементов восстанавливается через 39 дней (интервал от 13 до 62 дня) после введения дозы (при выраженном угнетении костного мозга лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности). Аллергические реакции наблюдаются в течение нескольких минут после введения, тошнота и рвота через 1–4 ч после введения дозы и продолжаются в течение 24 ч (необходимо назначение противорвотных средств). Ототоксическое действие проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах (4000 и 8000 Гц), наиболее выраженным и необратимым является у детей. Нейротоксическое действие может развиться как после введения однократной дозы, так и после длительного лечения (4–7 мес). Признаки и симптомы нейропатии обычно наблюдаются во время лечения, в редких случаях через 3–8 нед после введения последней дозы платины, при возникновении первых признаков лечение цисплатином следует прекратить. Для снижения нефротоксичности до начала лечения рекомендуется в течение 6–12 ч и на протяжении последующих 24 ч проведение гидратационной терапии (1–2 л 5% декстрозы в 1/5 части нормального соляного раствора — 0,18% раствора натрия хлорида, или 2 л 0,9% раствора натрия хлорида), диуреза (маннит с фуросемидом), а также с целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (максимальные концентрации отмечаются через 3–5 дней после введения) — назначение аллопуринола (в некоторых случаях) или применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Симптомы: тошнота, рвота, неврит, выраженная депрессия костного мозга, головокружение, почечная, печеночная недостаточность, глухота, нарушение зрения (включая отслойку сетчатки), кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение противорвотных препаратов: антагонисты серотонина — ондансетрон, метоклопрамид в/в в высоких дозах или кортикостероиды (введение цисплатина следует прекратить).

При проведении реакции Кумбса наблюдается положительный результат. Необходимо строго рассчитывать суточную и курсовую дозу (особенно при непрерывном в/в введении). Не следует вводить с помощью инфузионных комплектов, содержащих алюминиевые части. Раствор для в/в введения готовят, растворяя содержимое флакона, содержащего 10 мг или 50 мг лиофилизированного порошка, в стерильной воде для инъекций объемом 10 мл или 50 мл (до концентрации не выше 1 мг/мл). В дальнейшем разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида или 0,9% растворе натрия хлорида, разбавленного 5% раствором глюкозы в 2–3 раза (раствор должен содержать не менее 0,3% натрия хлорида, обеспечивающего стабильность препарата в растворе). Приготовленный раствор устойчив при температуре 27 °C в течение 20 ч, раствор, оставшийся во флаконе после взятия части препарата, стабилен 28 дней в темном месте или в течение 7 дней при дневном свете.