Тофацитиниба цитрат

Иммунодепрессивное.

Повышенная чувствительность к тофацитинибу, тяжелое нарушение функции печени, инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции), креатинина 40 мл/мин, одновременное применение живых вакцин, одновременное применение с биологическими препаратами (такими как ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, ИЛ-6R, моноклональные анти-CD20-антитела, селективные костимулирующие модуляторы), а также сильными иммунодепрессантами (такими как азатиоприн, циклоспорин и такролимус), поскольку такие комбинации увеличивают вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции; тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания; беременность (безопасность и эффективность не исследовались); период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб не следует применять во время беременности.

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии тофацитинибом.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.

Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, назофарингит и диарею.

Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, представлена по следующей классификации: очень часто — ≥10%; часто — ≥1 и 10%; нечасто — ≥0,1 и 1%; редко — ≥0,01 и 0,1%; очень редко — 0,01%; нет сведений — невозможно определить на основе имеющихся данных.

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, фарингит; нечасто — сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко — туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, ЦМВ-инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Со стороны ССС часто — повышение ;АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны обмена веществ: часто — гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто — дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезия.

Психические расстройства: — бессонница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто — тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия; нечасто — нейтропения, лимфопения.

Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм^3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.

Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, кашель; нечасто — застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — эритема, кожный зуд.

Со стороны печени и желчевыводящих путей ;нечасто — жировой гепатоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак кожи, не связанный с меланомой.

Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: часто — повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто — повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТ, нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.

Общие нарушения и реакции в месте введения часто — лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — растяжение связок; нечасто — растяжение мышц.

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Сmаx ;тофацитиниба на 103 и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, а также мощный ингибитор изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Сmax ;тофацитиниба на 79 и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 ;(например рифампицин) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и Сmах ;тофацитиниба на 84 и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабый ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Сmax на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Сmax на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Одновременное применение с метотрексатом (15–25 мг метотрексата 1 раз в неделю) не оказывает влияние на фармакокинетику тофацитиниба.

Взаимодействия, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих Сmах, установившуюся при применении рекомендуемых терапевтических дозировок, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных ЛС, метаболизируемых CYP1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями ;in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики, очень низка.

Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияние на фармакокинетику пероральпых контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин. Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15–25 мг 1 раз в неделю снижало показатели AUC и Сmах метотрексата на 10 и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияние на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в день в зависимости от клинического ответа на терапию.

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8–10 нед после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2–6 нед;после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, -М и -А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 нед после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичеекой активности по сравнению T 1/2 .

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0,5–1 ч), быстрым выведением (T 1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C SS достигается в течение 24–48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза в день.

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.

Лечение ;— симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% введенной дозы выводится в течение 24 ч.