Иматиниб* (Imatinib)

Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.

Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.

После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. C_max достигается в течение 2–4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25–1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т_1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь ¹⁴C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.

У детей, как и у взрослых, иматиниб после приема внутрь быстро абсорбируется, Т_max — 2–4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых  при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC_{0–24 ч} на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м² выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.

В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3–20 лет: 3–11 лет (n=3), 12–18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260–570 мг/м²/сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.

Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242–257 мг/м²/сут.

По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18–83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — D.

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — D.

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Гиперчувствительность.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·10⁹/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·10⁹/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

В исследованиях in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_i=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

Внутрь.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.