Мелоксикам* (Meloxicam)

Селективно ингибирует ЦОГ-2, регулирующую синтез ПГ в очаге воспаления. В значительно меньшей степени снижает активность ЦОГ-1, участвующей в синтезе ПГ, защищающей слизистую оболочку желудка и принимающей участие в регуляции кровотока в почках. При назначении в высоких дозах, длительном применении  и индивидуальных особенностях организма селективность может снижаться.

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность мелоксикама после однократной дозы 30 мг — 89%. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. При многократном приеме внутрь в дозах 7,5–15 мг плазменные концентрации пропорциональны дозам. T_max — 4–5 ч. Второй пик концентрации мелоксикама наблюдается через 12–14 ч после приема, что свидетельствует об энтеро-гепатической рециркуляции. Равновесные концентрации достигаются в течение 3–5 дней. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет примерно 99,4%. Величина связанной с белками фракции не зависит от концентрации в терапевтическом диапазоне доз. При пероральном приеме менее 10% мелоксикама проникает в эритроциты. Объем распределения мелоксикама в среднем 10 л. Проникает через гистогематические барьеры. Концентрация в синовиальной жидкости после однократной дозы составляет 40–50% плазменной; величина свободной фракции в синовиальной жидкости в 2,5 раза превышает плазменную, что связано с меньшим количеством альбумина в синовиальной жидкости. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4 фармакологически неактивных производных. Основной метаболит — 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита — 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от дозы). Исследования in vitro показали, что в этом метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16 и 4% от величины дозы) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует. Выводится в равной степени с фекалиями и мочой, преимущественно в виде метаболитов. С фекалиями в неизмененном виде выводится менее 5% от величины суточной дозы. В моче в неизмененном виде обнаруживается только в следовых количествах. T_1/2 мелоксикама составляет 15–20 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин, у людей пожилого возраста клиренс снижается. При печеночной и почечной недостаточности средней степени тяжести существенных изменений фармакокинетических параметров не отмечено.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено канцерогенного эффекта мелоксикама в исследовании продолжительностью 104 нед у крыс при применении внутрь в дозах до 0,8 мг/кг/сут (примерно 0,4 дозы 15 мг/сут для взрослого массой тела 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) и у мышей в исследовании в течение 99 нед при пероральных дозах до 8,0 мг/кг/сут (примерно 2,2 дозы для человека, как указано выше).

Мелоксикам не проявлял мутагенноcти в тесте Эймса, не выявлено кластогенности в тесте на хромосомные аберрации в культуре клеток лимфоцитов человека и в микроядерном тесте на костном мозге мышей in vivo.

Мелоксикам не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс при уровне доз до 9 и 5 мг/кг/сут соответственно (в 4,9 и 2,5 раз выше дозы для человека, как указано выше). Однако увеличение частоты эмбриолетальности при пероральных дозах >1 мг/кг/сут (более 0,5 раз выше дозы человека) наблюдалось у крыс, когда самки получали мелоксикам в течение 2 нед до спаривания и в раннем периоде эмбрионального развития.

Тератогенные эффекты. Мелоксикам увеличивал частоту дефектов сердечной перегородки (редкое осложнение) при использовании пероральной дозы 60 мг/кг/сут (в 64,5 раза превышает дозу 15 мг/сут для взрослого массой тела 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) и эмбриолетальность при пероральных дозах ≥5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышает дозу для человека, как описано выше) у кроликов, получавших мелоксикам в период органогенеза. Мелоксикам не проявлял тератогенности у крыс при пероральных дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,2 раза выше дозы для человека, как описано выше) в период органогенеза. Повышение частоты мертворождения отмечалось у крыс при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут в период органогенеза.

Нетератогенные эффекты. Мелоксикам вызывал снижение таких показателей, как индекс рождаемости, живорождение, неонатальная выживаемость при пероральных дозах ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз превышает дозу для человека, как описано выше) у крыс в периоды беременности и лактации.

Мелоксикам проходит через плацентарный барьер. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Исследований, посвященных оценке влияния мелоксикама на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Использование мелоксикама в III триместре беременности следует исключить.

Роды и родоразрешение. В исследованиях у крыс показано, что мелоксикам, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ, повышает число случаев мертворождения, вызывает задержку родов и родоразрешения при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут (примерно в 0,5 раз превышает дозу для человека, как описано выше) и снижает число выживших детенышей при пероральных дозах дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,1 раза превышает дозу для человека, как описано выше) в период органогенеза. Сходные наблюдения отмечались у крыс, получавших пероральные дозы ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз выше дозы для человека, как описано выше) во время беременности и лактации.

Эффекты мелоксикама на роды и родоразрешение у человека неизвестны.

Категория действия на плод по FDA — С.

Применение мелоксикама, как и других препаратов, блокирующих синтез ПГ, может влиять на фертильность, поэтому он не рекомендуется женщинам, желающим забеременеть.

Мелоксикам экскретируется в молоко лактирующих крыс, при этом концентрации в молоке превышают концентрации в плазме. Неизвестно, проникает ли мелоксикам в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения мелоксикама в период грудного вскармливания.

НПВС, производное оксикама. Светло-желтое вещество, практически нерастворимое в воде, очень хорошо растворимое в сильных кислотах и щелочах, очень незначительно растворимое в метаноле. Кажущийся коэффициент распределения (log P)_app = 0,1 в n-октанол/буфер pH 7,4. Значения pK_a мелоксикама 1,1 и 4,2. Молекулярная масса 351,41.

Воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом: артриты, в т.ч. ревматоидный артрит, острый остеоартрит, хронический полиартрит; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), болевой синдром при остеоартрозах и радикулитах.

Тератогенные эффекты. Мелоксикам увеличивал частоту дефектов сердечной перегородки (редкое осложнение) при использовании пероральной дозы 60 мг/кг/сут (в 64,5 раза превышает дозу 15 мг/сут для взрослого массой тела 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) и эмбриолетальность при пероральных дозах ≥5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышает дозу для человека, как описано выше) у кроликов, получавших мелоксикам в период органогенеза. Мелоксикам не проявлял тератогенности у крыс при пероральных дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,2 раза выше дозы для человека, как описано выше) в период органогенеза. Повышение частоты мертворождения отмечалось у крыс при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут в период органогенеза.

Нетератогенные эффекты. Мелоксикам вызывал снижение таких показателей, как индекс рождаемости, живорождение, неонатальная выживаемость при пероральных дозах ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз превышает дозу для человека, как описано выше) у крыс в периоды беременности и лактации.

Мелоксикам проходит через плацентарный барьер. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Исследований, посвященных оценке влияния мелоксикама на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Использование мелоксикама в III триместре беременности следует исключить.

Роды и родоразрешение. В исследованиях у крыс показано, что мелоксикам, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ, повышает число случаев мертворождения, вызывает задержку родов и родоразрешения при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут (примерно в 0,5 раз превышает дозу для человека, как описано выше) и снижает число выживших детенышей при пероральных дозах дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,1 раза превышает дозу для человека, как описано выше) в период органогенеза. Сходные наблюдения отмечались у крыс, получавших пероральные дозы ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз выше дозы для человека, как описано выше) во время беременности и лактации.

Эффекты мелоксикама на роды и родоразрешение у человека неизвестны.

Категория действия на плод по FDA — С.

Применение мелоксикама, как и других препаратов, блокирующих синтез ПГ, может влиять на фертильность, поэтому он не рекомендуется женщинам, желающим забеременеть.

Мелоксикам экскретируется в молоко лактирующих крыс, при этом концентрации в молоке превышают концентрации в плазме. Неизвестно, проникает ли мелоксикам в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения мелоксикама в период грудного вскармливания.

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, пациенты пожилого возраста. Для ректального введения (дополнительно): воспалительные заболевания прямой кишки и анального отдела, ректальное или анальное кровотечение (в т.ч. в анамнезе).

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим НПВС), «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и ЛС пиразолонового ряда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечное, цереброваскулярное или иное кровотечение/кровоизлияние; тяжелая сердечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ), возраст до 15 лет.

Со стороны органов ЖКТ: >1% — диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, запор/диарея, метеоризм; 0,1–1% — стоматит, транзиторные изменения показателей функции печени (повышение уровня трансаминаз или билирубина), отрыжка, эзофагит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, скрытое или макроскопически видимое желудочно-кишечное кровотечение; <0,1% — перфорации желудочно-кишечные, колит, гастрит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: >1% — головная боль, головокружение; 0,1–1% — вертиго, сонливость, шум в ушах; <1% — конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): >1% — отеки, анемия; 0,1–1% — повышение АД, сердцебиение, приливы крови к лицу, изменения гемограммы, в т.ч. изменение количества отдельных типов лейкоцитов, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы: обострение бронхиальной астмы, кашель.

Со стороны мочеполовой системы: 0,1–1% — изменение показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины крови); <1% — острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, почечный медуллярный некроз, нефротический синдром.

Со стороны кожных покровов: >1% — кожная сыпь, зуд; 0,1–1% — крапивница; <0,1% — фотосенсибилизация, буллезные реакции, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: <0,1% — ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилактические и анафилактоидные.

Прочие: <0,1% — бронхоспазм, лихорадка.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС увеличивается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ. При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно снижение эффективности действия последних. При одновременном применении с препаратами лития возможна кумуляция лития и увеличение его токсического действия (рекомендуется контроль концентрации лития в крови). Одновременное применение с метотрексатом способствует усилению побочного действия последнего на кроветворную систему (существует опасность развития анемии и лейкопении. Необходим периодический контроль общего анализа крови).

Совместное применение с диуретиками и циклоспорином приводит к возрастанию риска развития почечной недостаточности.

При одновременном использовании с внутриматочными контрацептивными средствами возможно снижение эффективности действия последних. При одновременном применении с антикоагулянтами (гепарин, тиклопидин, варфарин), а также с тромболитическими препаратами (стрептокиназа, фибринолизин) увеличивается риск развития кровотечений (следует периодически контролировать показатели свертываемости крови).

Одновременное использование с колестирамином усиливает выведение мелоксикама через ЖКТ (в результате связывания мелоксикама).

При одновременном приеме мелоксикама с антацидами фармакокинетического взаимодействия не обнаружено.

Внутрь, в/м, ректально.

С осторожностью применяют при заболеваниях верхних отделов ЖКТ в анамнезе, в сочетании с антикоагулянтами, миелотоксичными препаратами, в т.ч. метотрексатом (возможна цитопения).

Возникновение гастродуоденальных язв, кровотечений ЖКТ, побочных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек служит основанием для отмены препарата. Если в процессе лечения возникли аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация), необходимо обратиться к врачу с целью решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск желудочно-кишечных осложнений. Серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника, могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов. Более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении.

Мелоксикам, как и другие НПВС, может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Назначение НПВС пациентам с пониженным почечным кровотоком и ОЦК может ускорить декомпенсацию почек (после отмены терапии НПВС функция почек обычно восстанавливается до прежнего уровня). Особенно велик риск развития подобных реакций у пациентов с явлениями дегидратации, застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом и тяжелыми заболеваниями почек, у пациентов, получающих диуретики, а также у перенесших значительное оперативное вмешательство, приведшее к гиповолемии (с начала лечения необходим тщательный контроль диуреза и функции почек). В редких случаях НПВС могут вызывать интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, некроз мозгового вещества почек или нефротический синдром. При значительном отклонении от нормы уровня сывороточных трансаминаз и других показателей, характеризующих функцию печени, следует прекратить прием и провести контрольные лабораторные исследования. С осторожностью назначают пожилым, ослабленным и истощенным больным.

Применение мелоксикама может вызывать возникновение таких нежелательных эффектов, как головная боль и головокружение, сонливость. В связи с этим следует отказаться от управления транспортными средствами, обслуживания машин и механизмов и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (в течение ближайшего часа), симптоматическая терапия. Колестирамин ускоряет выведение препарата из организма. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ — малоэффективны из-за высокой связи мелоксикама с белками крови. Специфических антидотов и антагонистов не обнаружено.